Programowana śmierć komórki (apoptoza)
w procesie zapalnym

Organizmy wielokomórkowe narażone na stałe oddziaływanie środowiskowych czynników uszkadzających (infekcyjnych, toksycznych, jonizujących itp.) wykształciły podczas ewolucji złożony system mechanizmów obronnych, do których należy proces zapalny. Istotną rolę w indukcji i modulacji tego procesu odgrywa śmierć komórki. Wyróżnia się dwa rodzaje śmierci komórki: martwicę (nekrozę) i apoptozę (programowaną śmierć).

Martwica jest śmiercią wywołaną silnym działaniem dowolnego czynnika uszkadzającego, który przerywa w komórce, podstawowe procesy życiowe (oddychanie, produkcję związków wysokoenergetycznych). Szybko dochodzi do obrzęku, rozpadu organelli, uszkodzenia błony komórkowej. Zawartość komórki wylewa się do przestrzeni pozakomórkowej, niszcząc macierz i uszkadzając sąsiednie komórki. Powstaje ognisko martwicy, do którego w ramach reakcji obronnej napływają granulocyty obojętnochłonne, limfocyty i makrofagi biorąc udział w procesie zapalnym. Zadaniem tych komórek jest usunięcie mikroorganizmów, ciał obcych i martwych tkanek oraz stworzenie warunków do regeneracji i bliznowacenia. Aby spełnić swą rolę, komórki produkują i uwalniają wiele substancji o silnym działaniu destrukcyjnym i prozapalnym. Dlatego liczba tych komórek i czas ich pobytu w ognisku zapalnym muszą być ściśle nadzorowane. Sprawne i bezpieczne likwidowanie komórek, po wykonaniu przez nie wyznaczonego zadania, pozwala uniknąć przedłużania się procesu zapalnego i uszkodzenia zdrowych komórek i tkanek. Uniwersalnym sposobem usuwania komórek zapalnych jest ich samozagłada, czyli apoptoza lub programowana śmierć. W odróżnieniu od martwicy nie jest to śmierć przypadkowa. Ulegają jej tylko te komórki, które mogą odebrać „rozkaz śmierci”. Mają one na swojej powierzchni białkowe struktury receptorowe ? „receptory śmierci”, które łączą się ze swoistym białkiem (ligandem) produkowanym przez komórki przesyłające sygnał apoptozy (29). Najlepiej dotychczas poznano receptory należące do rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworów (Tumor necrosis factor receptor ? TNFR) (ryc. 1).

Receptory te charakteryzuje bogata zawartość cysteiny w zewnątrzkomórkowej części białka oraz obecność w wewnątrzkomórkowej części białka receptorowego regionu niezbędnego do przekazywania sygnału apoptozy, tzw. domeny śmierci (death domain). Obecność tej domeny pozwala receptorowi na interakcję z kompletem swoistych białek komórkowych (adapters) zdolnych przekazać sygnał do struktur efektorowych komórki (11, 23, 31, 32, 40). Każdy z „receptorów śmierci” należący do grupy TNFR ma inne wymagania odnośnie do interakcji z wewnątrzkomórkowymi białkami uczestniczącymi w przekazywaniu sygnału. Poza poznanym receptorowym przekazem, istnieje szereg innych mało poznanych sposobów indukcji apoptozy. Jednym z nich jest penetracja do komórki granzymu B ? substancji uwalnianej z ziarnistości cytoplazmatycznych limfocytów cytotoksycznych (37). Istnieje więc, prawdopodobnie szereg dróg transdukcji otrzymanego sygnału apoptozy. Być może, że każdy z tych układów jest charakterystyczny dla określonego typu komórki lub, że w jednej komórce istnieje kilka możliwości przekazania odebranego sygnału. Transdukcja sygnału apoptozy w komórce jest zjawiskiem złożonym i wymaga dostarczenia znacznej ilości energii. Komórka uczestniczy czynnie we własnej samozagładzie, przystosowując metabolizm do wymagań toczących się w niej przemian. Egzekutorami sygnału śmierci są enzymy cytosolowe ? kaspazy. W zdrowych komórkach występują w postaci zymogenów. Indukcja apoptozy polega na oderwaniu od zymogenu fragmentu białka blokującego aktywność enzymu. Pierwszą kaspazą zidentyfikowaną w komórkach ssaków był enzym konwertujący interleukinę-1b (interleukin-1b converting enzyme, ICE). Dalsze badania wykazały obecność wielu kaspaz podobnych do ICE. Wszystkie poznane kaspazy charakteryzują się tym, że przecinają łańcuch białkowy substratu w miejscu obecności w nim kwasu asparaginowego, oraz że same dla siebie są enzymami aktywującymi. W związku z tym, aktywacja jednej z kaspaz może wywołać kaskadową reakcję, podczas której uwalnia się z zymogenów wiele aktywnych kaspaz. Kaspazy niszczą białka enzymatyczne i strukturalne komórki. Degradacja białkowej kinazy DNA i polimerazy poli ADP rybozy (PARP) uniemożliwia naprawę uszkodzonego DNA (7). Zniszczenie laminy uszkadza błonę jądrową (39), gelsoliny, aktyny i filamentów pośrednich cytoskeletonu ? zmienia kształt komórki (6, 25, 30). Łańcuch DNA zostaje pocięty na krótkie fragmenty przez endonukleazę CAD (caspase-activated DNase). Sama nukleaza nie jest substratem kas

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.