Nowe antybiotyki w leczeniu zakażeń wywołanych przez wielooporne szczepy ziarenkowców Gram-dodatnich

Przez wiele lat w leczeniu zakażeń wywoływanych przez ziarniaki Gram-dodatnie dysponowaliśmy wieloma skutecznymi antybiotykami. W ostatnim okresie sytuacja uległa drastycznemu pogorszeniu w wyniku pojawienia się nowych mechanizmów oporności, a także szerokiemu i szybkiemu rozprzestrzenianiu się patogenów znanych już od lat. Szczególnie niebezpiecznymi, z punktu widzenia nie tylko terapii, ale także epidemiologii oporności, stały się gronkowce, pneumokoki i enterokoki (9, 15).

W krótkim czasie po wprowadzeniu do lecznictwa penicyliny izolowano szczepy gronkowców oporne na ten antybiotyk. W latach 50-tych stanowiły one już znaczny procent wszystkich izolatów, będąc częstą przyczyną niepowodzeń terapeutycznych. Związane to było z wytwarzaniem przez gronkowce penicylinaz (betalaktamaz), enzymów hydrolizujących pierścień betalaktamowy penicylin naturalnych. Rozprzestrzenianie się tej oporności było niezwykle szybkie ze względu na fakt, że jest ona najczęściej kodowana na plazmidach, a więc łatwo przekazywana między szczepami bakteryjnymi. Obecnie ponad 90% gronkowców, dzięki wytwarzaniu penicylinaz, jest niewrażliwych na działanie pe-nicylin naturalnych, aminopenicylin (ampicylina i amoksycylina) oraz ureidopenicylin (azlocylina, mezlocylina i piperacylina). Z obecnie dostępnych na rynku leków aktywność przeciwko Staphylococcus aureus wykazują penicyliny oporne na hydrolizę przez beta-laktamazy tj. penicyliny izoksazolilowe (na polskim rynku zarejestrowana jest kloksacylina), nafcylina, a także penicyliny z inhibitorami betalaktamaz (ampicylina/sulbaktam, amoksycylina/kwas klawulanowy), piperacylina/tazobaktam). Ponadto, aktywność wobec gronkowców wytwarzających penicylinazy wykazują cefalosporyny I i II generacji. Szczepy te są często określane jako MSSA (ang. methicillin susceptible Staphylococcus aureus – wrażliwe na meticylinę Staphylococcus aureus) w odróżnieniu od izolatów MRSA (ang. methicillin resistant Staphylococcus aureus – oporne na meticylinę Staphylococcus aureus). Te ostatnie stanowią obecnie największy i najważniejszy problem z punktu widzenia terapii i epidemiologii zakażeń gronkowcowych, bowiem oporność na meticylinę oznacza jednocześnie oporność na wszystkie antybiotyki betalaktamowe. Nie jest ona związana z wytwarzaniem penicylinaz, ale z syntezą przez oporne szczepy zmienionego białka wiążącego penicylinę (tzw. PBP2a) o niskim powinowactwie do całej grupy antybiotyków beta-laktamowych (16). Białko to kodowane przez gen mecA stanowi fragment chromosomalnego DNA, nabytego najprawdopodobniej od Staphylococcus sciuri (10). Szczepy MRSA zwykle wytwarzają również penicy-linazy, a więc dysponują dwoma mechanizmami oporności na betalaktamy. Niejednokrotnie szczepy MRSA wykazują jedynie wrażliwość na glikopeptydy (wankomycyna i teikoplanina) (16). Pojawienie się w ostatnich latach, w Japonii i Stanach Zjednoczonych Ameryki, szczepów o średniej wrażliwości na wankomycynę (szczepy VISA, ang. vancomycin intermediate Staphylococcus aureus), która klinicznie oznacza oporność na wankomycynę (szczepy VRSA, ang. vancomycin resistant Staphylococcus aureus) i wyklucza stosowanie tego leku w terapii tego typu zakażeń (28). Jeśli szczepy VRSA rozprzestrzenią się, będzie to stanowiło ogromne zagrożenie dla skutecznej terapii zakażeń gronkowcowych. Sytuacja ta jest najgroźniejsza od czasu wprowadzenia antybiotyków do lecznictwa, bowiem wankomycyna jest często antybiotykiem ostatniej szansy w leczeniu zakażeń wywoływanych przez szczepy MRSA. Zakażenia MRSA występują prawie zawsze w szpitalu jednak istnieją przypadki izolowania ich z materiału pozaszpitalnego, co jest szczególnie niebezpieczne. W ostatnim okresie opisano szereg dramatycznie przebiegających przypadków pozaszpitalnych zakażeń wywołanych przez MRSA (24). Leczenie tych chorych antybiotykami beta-laktamowymi doprowadziło do zejścia śmiertelnego pomimo hospitalizacji pacjentów. Gronkowce koagulazo-ujemne dysponują takimi samymi mechanizmami oporności jak Staphylococcus aureus, wśród których wytwarzanie betalaktamaz i oporność na meticylinę (ang. methicillin-resistant coagulase, MRCNS) są bardzo szeroko rozpowszechnione. Ponadto, opisano szczepy Staphylococcus haemolyticus i Staphylococcus epidermidis oporne na wankomycynę (14).

W ciągu ostatnich dziesięciu lat obserwuje się znaczny wzrost oporności pneumokoków na penicylinę, która była przez wiele lat lekiem z wyboru w zakażeniach wywołanych przez te drobnoustroje. W niektórych krajach poziom oporności jest bardzo wysoki, np. w Korei Płd. sięga ponad 80% (26), natomiast w Polsce utrzymuje się na poziomie około 15%, co odpowiada średniej europejskiej (29). Dodatkowym niebezpieczeństwem nabycia przez Streptococcus pneumoniae oporności na penicylinę jest towarzysząca jej często oporność na antybiotyki innych grup takie jak tetracykliny, makrolidy, chloramfenikol, kotrimoksazol i inne antybiotyki betalaktamowe. Oporność na penicylinę, po-dobnie jak u MRSA, jest związana ze zmianami w białkach wiążących penicylinę (ang. penicillin binding proteins, PBP). W efekcie zmian w ich strukturze, dochodzi do zmniejszenia powinowactwa PBP do antybiotyków betalaktamowych. W zależności od tego, które białka ulegają zmianom ujawniają się różne wzory oporności na betalaktamy. W przypadku zmian w trzec

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.