Analgetyki nieopioidowe i opioidowe stosowane w leczeniu bólu nowotworowego

Korzystny obwodowy efekt terapeutyczny NLPZ wynika w głównej mierze (ale prawdopodobnie nie wyłącznie) ze zdolności do hamowania cyklooksygenazy 2 (COX-2), silnie indukowanej przez uszkodzenie tkanek i procesy zapalne. Powszechnie znane działania niepożądane tej grupy leków występują natomiast w następstwie inhibicji COX-1 (prostaglandyny syntetyzowane za jej pośrednictwem zaangażowane są w zachowanie funkcji fizjologicznych). Dotąd znane NLPZ wykazują różny stopień selektywności w stosunku do izomerów COX. Z dostępnych w kraju najczęściej stosuje się: diklofenak w postaci preparatów o przedłużonym działaniu po 100 mg (Majamil prol.; Voltaren SR; Olfen CR, Dicloratio Retard), rzadziej ibuprofen (Ibuprofen draż. 0,2 – lek dla wielu pacjentów „niewygodny” ze względu na konieczność przyjmowania co 4 godziny) i ketoprofen (Profenid prol., Ketonal) (preparaty dobrze poznane, o wysokiej skuteczności, stosunkowo rzadko powodujące objawy uboczne). Ketonal preparat dostępny również w postaci do iniekcji dożylnych.

Wysoką selektywnością wobec COX-2 cechuje się meloxicam (Movalis tabl. 0,0075), lek nowy, stosowany w dawkach od 7,5 do 15 mg/d.

Metamizol (Pyralginum tabl. 0,5, amp.1,0/2 ml i 2,5/5 ml, czopki 0,75 – Polfa) – mimo niewielkiego prawdopodobieństwa wywołania agranulocytozy traktowany jest z rezerwą. Skuteczny w bólach przebijających i kolkach (właściwości rozkurczowe porównywalne do pochodnych hioscyny). W leczeniu przewlekłym stosowany w dawkach do 1g 4x dziennie.

Aspiryna ze względu na powszechną dostępność uznana została przez WHO za lek podstawowy na I szczeblu drabiny analgetycznej. Z uwagi na znaczne ryzyko wystąpienia objawów ubocznych nie jest zalecana przez autorów.

Z uwagi na efekt pułapowy oraz objawy uboczne NLPZ stosowane są w monoterapii bólu słabego do umiarkowanego (skuteczne przez okres krótszy niż 20 dni) (20) oraz jako koanalgetyki w leczeniu skojarzonym z opioidem (efekt addycyjny) w bólach somatycznych, zwłaszcza kostnych, gdzie wyrzut prostaglandyn uwrażliwiających zakończenia receptorów bólowych stanowi ważne ogniwo w patomechanizmie bólu.

Paracetamol – mechanizm działania leku tłumaczy się inhibicją cyklooksygenazy w mózgu (wywiera tylko nikły wpływ na ten enzym w innych obszarach organizmu, stąd brak działania przeciwzapalnego w dawkach terapeutycznych) lub inhibicją syntazy tlenku azotu odpowiedzialnej za powstawanie tlenku azotu, neuroprzekaźnika biorącego udział w procesie sensytyzacji i hyperalgezji. Po 2 godzinach od podania doustnego poziom paracetamolu w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zbliżony do poziomu w surowicy. W dawkach zalecanych od 0,3 do 0,6 co 4 godziny jest praktycznie pozbawiony działań ubocznych. Z obawy o działanie hepatotoksyczne powodowane przez N-acetyloparabenzochinon – metabolit paracetamolu – nie należy przekraczać dawki 4 g/d. Małe ilości tego metabolitu powstające po podaniu dawek terapeutycznych ulegają wiązaniu z glutationem i wydaleniu z organizmu. Nadmiar wolnego metabolitu po podaniu zbyt dużych dawek wiąże się z białkami wątroby i powoduje jej martwicę. Szczególną ostrożność zaleca się u chorych, u których stwierdza się zaburzenia czynności wątroby i nerek, u alkoholików i u pacjentów wyniszczonych.

Znane są trzy klasy receptorów opioidowych : ?, k i d (tab. 1). Każdy z nich występuje w postaci 2 (receptory ? i d) lub 3 (receptor k) podtypów. Syntetyzowane są w ciele komórkowym oraz we włóknach zwoju rdzeniowego (I neuron dróg nocyceptywnych) i stąd transportowane dośrodkowo do rogu tylnego rdzenia, a w przypadku rozwoju stanu zapalnego w tkankach również obwodowo. Receptory opioidowe ? (na które oddziałuje większość znanych leków opioidowych) oraz receptory d (na które oddziałuje metadon) zlokalizowane są w rogu tylnym rdzenia kręgowego zarówno pre-, jak i postsynaptycznie, receptor k - zlokalizowany jest postsynaptycznie.

Leki przeciwbólowe z grupy opioidów działają poprzez dwa główne mechanizmy:

1. hamowanie presynaptyczne wynikające z otwarcia kanału potasowego (receptory ? i d) i zamknięcia kanału wapniowego (wszystkie receptory opioidowe), co prowadzi do ograniczenia napływu wapnia do wnętrza komórki nerwowej i w następstwie zmniejszenia uwalniania neuroprzekaźników zawartych w zakończeniach włókien C, takich jak tachykininy, pobudzające aminokwasy i peptydy,

2. hamowanie postsynaptyczne polegające na hyperpolaryzacji neuronów w tylnym rogu rdzenia kręgowego (4).

W leczeniu bólu nowotworowego znajdują zastosowanie niemal wyłącznie opioidy o czystym działaniu agonistycznym. Wyjątek stanowi pozbawiona działania psychozomimetycznego (w odróżnieniu do agonisto-antagonistów) buprenorfina, której zastosowanie z uwagi na efekt pułapowy jest jednak ograniczone. Zwiększenie dawki czystego agonisty prowadzi do wzrostu efektu analgetycznego (w postępie logarytmicznym). Jedynie pojawienie się trudnych do kontroli objawów ubocznych, takich jak np. wymioty, senność lub splątanie, stanowią czynnik ograniczający eskalację dawek.

Opioidy o działaniu agonistyczno-antagonistycznym manifestują właściwości agonistyczne, o ile stosuje się je jako jedyne opioidy. Mogą powodować objawy odstawienia gdy zostaną zastosowane w skojarzeniu z czystym agonistą (jeżeli posiadają silniejsze powinowadztwo do receptorów opioidowych).

Podział opioidów na słabe i silne ma charakter umowny i nie wynika z posiadania przez te pierwsze efektu pułapowego w ścisłym znaczeniu. O konieczności wyznaczenia dawki maksymalnej decyduje gwałtowne narastanie objawów ubocznych po przekroczeniu określonego pułapu, np. 90-120 mg/d w odniesieniu do kodeiny.

Spośród dostępnych na polskim rynku, za słaby opioid z wyboru należy uznać tramadol (Tramal, Tramadol, krople 0,1/1ml = 40 kropli, kaps. 0,05, amp. 0,05/1 ml, 0,1/2 ml, czopki 0,1, Tramal Retard, tabl. 0,1, 0,15, 0,2) (12). Lek ten wykazuje podwójny mechanizm działania: opioidowy z preferencją do receptora m oraz nieopioidowy (zbliżony do amitryptyliny) polegający na stymulacji noradrenergicznego i serotoninergicznego układu zstępującego modulowania bólu. Jest szczególnie przydatny u pacjentów zagrożonych niedrożnością jelit, bowiem rzadziej powoduje zaparcia stolca. Wywiera porównywalne z kodeiną działanie przeciwkaszlowe. Dawki stosowane u dorosłych wynoszą od 25-75 mg (maksymalnie do 100 mg przy uprzednio długotrwałym, dobrym efekcie) co 4 godz. (dawka przed snem o 50-100% wyższa). U dzieci stosuje się 1-2 mg/kg/dawkę. W celu profilaktyki nudności i wymiotów zaleca się dołączenie metoklopramidu w ilości 3 x 10 mg przez okres pierwszego tygodnia. W leczeniu bólu przewlekłego najbardziej dogodną postać leku stanowią krople umożliwiające precyzyjny dobór dawki. Wygodną formę leku stanowią kapsułki tramadolu o powolnym uwalnianiu do podawania co 12 godzin. Lek może być również stosowany podskórnie co stanowi o jego znacznej przydatności u pacjentów z zaburzeniami połykania, wymiotami i u nieprzytomnych (dawki podskórne równe dawkom doustnym!), dożylnie w bólach przebijających oraz w postaci czopków doodbytniczych.

Kodeina do niedawna uważana była za środek podstawowy na II stopniu drabiny analgetycznej, jednak z uwagi na silne działanie zapierające stolec została w Polsce niemal całkowicie wyparta przez tramadol. Stanowiła często w przeszłości (podobnie jak dionina) składnik popularnych recepturowych preparatów złożonych, które nie są obecnie polecane. Jako pochodna morfiny (metylomorfina) ulega w organizmie metabolizmowi do morfiny i jej metabolitów (w ok. 10%), od których jest zależny w dużym stopniu jej efekt przeciwbólowy. Dawka zalecana: od 20 do 60 mg co 4 godz. w ciągu dnia oraz o 50-100% większa przed snem (tabl. 0,02, Rp. np. Codeini phosph. 3,0; Aq.dest. ad 500,0).

Wymaga równoczesnego regularnego stosowania leków rozluźniających stolec!