Receptory alfa-2-adrenergiczne i ich agoniści w praktyce anestezjologicznej

Od przeszło trzydziestu lat, zarówno w zakresie nauk podstawowych jak i klinicznych, prowadzone są intensywne badania naukowe dotyczące substancji wykazujących działanie agonistyczne w stosunku do receptorów alfa-2-adrenergicznych. Zainteresowanie tymi środkami nie wynika jedynie z ich potencjalnej przydatności w codziennej praktyce anestezjologicznej. Na podstawie wielu obiektywnych przesłanek przypuszcza się również, że dokładne poznanie tej grupy leków może przyczynić się do wyjaśnienia mechanizmów związanych z działaniem anestetyków na poziomie molekularnym [1].

Współczesna wiedza dotycząca receptorów adrenergicznych powstała w oparciu o prace Ahlquista, który już w 1948 roku wyróżnił dwa ich rodzaje: alfa i beta. Dalsze badania wskazały na większe zróżnicowanie obu wymienionych grup na podtypy określane jako alfa-1 i alfa-2 oraz beta-1 i beta-2. Podstawą tego podziału była odmienność odpowiedzi fizjologicznych na działanie różnych amin katecholowych. W odniesieniu do receptorów alfa, teoria o ich zróżnicowaniu została ostatecznie potwierdzona w momencie odkrycia takich wybiórczych antagonistów jak: prazosyna, yohimbina czy oksymetazolina [2]. Prace z zakresu biologii molekularnej i farmakologii prowadzone w późniejszym okresie stały się podstawą do wyodrębnienia w wielu tkankach, u różnych ssaków podtypów receptora alfa-2-adrenergicznego. Ostatecznie przyjęto istnienie przynajmniej trzech różnych izoreceptorów farmakologicznych (alfa-2A, alfa-2B, alfa-2C), odpowiadających biologicznym cząsteczkom (alfa-2-C10, alfa-2-C4, alfa-2-C2) określonym przez lokalizację odpowiednich genów receptorowych na ludzkich chromosomach 10, 4 i 2. Wiele faktów wskazuje na obecność również czwartego podtypu omawianych receptorów (alfa-2D) [3]. Izoreceptory alfa-2 rozmieszczone są w całym ustroju, ale każdy z nich odpowiedzialny jest za inne następstwa fizjologiczne. Ich lokalizacja obejmuje przede wszystkim: część presynaptyczną zakończeń nerwów sympatycznych i neuronów noradrenergicznych ośrodkowego układu nerwowego; część postsynaptyczną receptorów w wątrobie, trzustce, nerkach, płytkach krwi i oku; rdzeń przedłużony, miejsce sinawe, jądra podsinawe, nerw błędny oraz rogi grzbietowe rdzenia kręgowego, szczególnie substancję galaretowatą. Receptor alfa-adrenergiczny wykazuje podobieństwo do innych receptorów dla neurotransmiterów i składa się z pojedynczego łańcucha polipeptydowego, przeplatającego siedem razy błonę komórkową. Łańcuch ten zawiera sektory hydrofobowe i hydrofilne, a siedem wewnątrzbłonowych części hydrofobowych posiada podobną podstawową budowę, jak każdy receptor adrenergiczny, co sugeruje, że jest to miejsce działania najpowszechniejszego neurotransmitera – noradrenaliny. Część cytoplazmatyczna wykazuje bardzo zróżnicowane właściwości strukturalne tworząc miejsca kontaktowe dla nukleotydu guaninowego wiążącego białka G, które determinują indywidualną fizjologiczną odpowiedź adrenergiczną. Dotychczasowe badania wskazują, że istnieje co najmniej pięć różnych mechanizmów efektorowych, uruchamianych w wyniku aktywacji receptorów alfa-2-adrenergicznych: hamowanie aktywności cyklazy adenylowej, przyśpieszanie wymiany jonów sodu i wodoru przez błony komórkowe, aktywacja potasowych kanałów jonowych, hamowanie kanałów wapniowych sterowanych potencjałem oraz modulowanie aktywności fosfolipazy C związanej z błoną komórkową. Przyjmuje się, że w dużej części wymienionych mechanizmów istotną rolę odgrywają białka G, odpowiedzialne za przezbłonowe przekazywanie sygnału poprzez aktywację jonowego kanału błonowego lub wewnątrzkomórkowej kaskady drugiego przekaźnika. Wiązanie agonisty z receptorem prowadzi do zmiany konformacyjnej. W podjednostce alfa białka G dochodzi do zmiany związanego GDP na GTP. Aktywowana podjednostka alfa może otworzyć wrota kanału jonowego, co umożliwia zgodny z gradientem stężeń i ładunkiem elektrycznym przepływ jonów, prowadzący do hiperpolaryzacji błony komórkowej. Przypuszcza się, że podanie antagonisty receptora alfa-2-adrenergicznego na poziomie rdzenia kręgowego prowadzi do zahamowania dośrodkowego prądu wapniowego generowanego przez impuls depolaryzacyjny [3,4,5].

Wśród najważniejszych fizjologicznych skutków pobudzenia receptorów alfa-2-adrenergicznych na poziomie presynaptycznej części układu nerwowego wymienić należy: zahamowanie uwalniania noradrenaliny, acetylocholiny, serotoniny, dopaminy i substancji P. W kwestii wydzielania acetylocholiny sprawa nie jest do końca jednoznaczna, bowiem niedawno wykazano, że klonidyna może stymulować cholinergiczne interneurony rdzenia kręgowego do wydzielania tego neuroprzekaźnika [6]. Stymulacja w części pre- i/lub postsynaptycznej tkanki mózgowej i rdzenia kręgowego prowadzi do zahamowania aktywności neuronalnej, hipotensji, bradykardii, sedacji, analgezji i poszerzenia źrenic. W innych tkankach i narządach obserwuje się: obkurczenie mięśniówki naczyń i innych mięśni gładkich, agregację płytek krwi, zmniejszenie wydzielania śliny oraz sekrecji i motoryki przewodu pokarmowego, zmniejszenie uwalniania insuliny, zwiększenie wydzielania hormonu wzrostu, zahamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej, blokowanie uwalniania reniny, wzrost filtracji w kłębuszkach nerkowych oraz obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego [3].

Z anestezjologicznego punktu widzenia najistotniejszym następstwem pobudzenia omawianych receptorów pozostaje działanie antynocyceptywne i uspokajające. Wykazano, że najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jest w tym przypadku pobudzenie izoreceptorów alfa-2A w rdzeniu kręgowym, a szczególną rolę odgrywają wówczas dwa mechanizmy efektorowe związane z kanałami jonowymi: aktywacja kanałów potasowych, prowadząca do hiperpolaryzacji błony komórkowej oraz hamowanie kanałów wapniowych sterowanych potencjałem [5]. Lawhead i wsp. [7] wykazali, że dominującym podtypem receptorów alfa-2 w rdzeniu kręgowym u ludzi są izoreceptory alfa-2A, a ich gęstość jest znacząco większa w odcinku krzyżowym, niż lędźwiowym lub piersiowym.

Leki działające agonistycznie w stosunku do receptorów alfa-2-adrenergicznych należą do trzech zasadniczych grup chemicznych: fenyletyliny (metylnoradrenalina), oksaloazepiny (azepeksole) oraz imidazoliny (klonidyna, medetomidyna, miwazerol, deksmetedomidyna) [4]. Najszersze zastosowanie w praktyce klinicznej znalazły pochodne ostatniej z wymienionych grup. Pierwotnie, środki te były i są nadal wykorzystywane w anestezjologii weterynaryjnej, jako alternatywne w stosunku do opioidów leki przeciwbólowe (ksylazyna, detomidyna, medetomidyna) [1,3]. Takie z nich, jak klonidyna, miwazerol czy deksmedetomidyna znalazły zastosowanie w terapii u ludzi. Prototypowym agonistą receptorów alfa-2-adrenergicznych, w stosunku do którego porównuje się wszystkie nowo syntetyzowane substancje o zbliżonym działaniu jest klonidyna, wykorzystywana od początku lat siedemdziesiątych ubiegłego stulecia w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz terapii uzależnień od alkoholu czy narkotyków. Warto nadmienić, że pierwsze doniesienie o jej działaniu na ośrodkowy układ nerwowy u ludzi miało bardziej charakter anegdotyczny, niż naukowy. Klonidyna ze względu na swoje podobieństwo w budowie do noradrenaliny i znacznie dłuższy czas działania była początkowo badana jako lek o działaniu miejscowym, zmniejszającym obrzęk śluzówki nosa. Przypadkowe podanie tego środka przez jednego z pacjentów w dawce większej niż zalecana (10–15 zamiast 2 kropli), umożliwiło wykrycie silnego działania uspokajającego i obniżającego ciśnienie krwi [5]. W toku dalszych badań okazało się, że omawiane środki wykazują wielokierunkowe działania, polegające przede wszystkim na wywoływaniu efektu analgetycznego, przeciwlękowego, sedatywnego i sympatykolitycznego. Powyższe efekty wynikają z pobudzenia poszczególnych, zależnych od białek G, rodzajów izoreceptorów alfa-2-adrenergicznych, odpowiedzialnych za określone, ale nie wszystkie następstwa fizjologiczne. Przykładowo, receptory alfa-2B pośredniczą w krótkotrwałym wzroście ciśnienia tętniczego, natomiast alfa-2A są odpowiedzialne za działanie anestetyczne i blokujące układ współczulny. Sądzi się, że efekt powodujący obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest inicjowany ośrodkowo przez aktywację postsynaptycznych alfa-2A-adrenoreceptorów w pniu mózgu. Okazało się również, iż jak dotychczas brak jest środków pobudzających izoreceptory alfa-2 w sposób całkowicie selektywny. Tak więc uzyskanie działania pożądanego,

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.