Polimorfizm 677C>T genu reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) a wczesne powikłania leczenia wysokimi dawkami metotreksatu u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną

*Magdalena Ćwiklińska¹, Walentyna Balwierz¹, Mirosław Bik-Multanowski², Tomasz Klekawka¹

Streszczenie
Wstęp. Wysokie dawki metotreksatu (HD-Mtx) pomimo monitorowania eliminacji leku i podaży leukoworyny u niektórych pacjentów wywołują nasilone objawy toksyczne. Jednym z kluczowych enzymów szlaku przemian folianów, występującym w zmiennej, zależnej od polimorfizmów genowych aktywności, którego działanie zaburza Mtx, jest reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR).
Cel pracy. Analiza występowania i nasilenia wczesnych toksyczności terapii HD-Mtx u dzieci leczonych z powodu ALL, w zależności od polimorfizmu genowego 677C>T MTHFR.
Materiał i metody. Badaniem retrospektywnym objęto 160 dzieci w wieku 1-17 lat, leczonych w jednym ośrodku onkologii dziecięcej w latach 1993-2007 zgodnie ze zmodyfikowanym protokołem ALL-BFM-90 i ALL-IC-2002. Nosicielstwo polimorfizmu 677C>T MTHFR oceniono techniką PCR-RFLP, a parametry farmakokinetyki Mtx metodą immunoenzymatyczną. Bliskie toksyczności łącznie 617 cykli chemioterapii z zastosowaniem dawki 2 g/m² i 3 g/m² Mtx analizowano zgodnie ze skalą NCI-CTC.
Wyniki. W badanej grupie pacjenci o „dzikim” genotypie CC, heterozygoty CT i homozygoty TT stanowili odpowiednio: 42,5; 48,75 i 8,75%. Nudności i wymioty częściej występowały u heterozygot CT (p = 0,03). U pacjentów TT odnotowano częstsze: opóźnienia w kontynuacji leczenia (p = 0,01), małopłytkowość (p = 0,03) i ostre objawy neurotoksyczne (p = 0,05). Wyższe stopnie toksyczności wątrobowych, nudności, zapalenia śluzówek jamy ustnej i zakażeń obserwowano u homozygot TT. Ostra niewydolność nerek o nieznanej etiopatogenezie wystąpiła u dwóch pacjentów: heterozygoty CT i homozygoty TT.
Wnioski. Uzyskane wyniki wskazują na związek allela T z większym nasileniem ostrych toksyczności terapii HD-Mtx u dzieci. Celowa jest kontynuacja badań z udziałem dużych grup pacjentów i uwzględnieniem także innych istotnych polimorfizmów genowych.

Summary
Introduction. High doses of methotrexate (HD-Mtx) in some patients may cause severe adverse effects despite monitoring of Mtx elimination and administering of calcium folinate.
One of the most important enzymes of the folate metabolic pathway affected by Mtx is methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) which activity depends on genetic polymorphisms.
Aim. Analysis of occurrence and intensity of Mtx therapy related early toxicities in children treated because of acute lymphoblastic leukemia (ALL) in dependency on 677C>T MTHFR gene polymorphism.
Material and methods. One hundred and sixty children (age: 1-17 years) treated in one pediatric oncology department between 1993 and 2007 according to ALL-BFM-90 and ALL-IC-2002 protocols were included into retrospective study. The presence of 677C>T MTHFR polymorphism was evaluated with the use of PCR-RFLP technique, and Mtx pharmacokinetics parameters were evaluated with immunoenzymatic method. Early toxicities of 617 chemotherapy cycles (Mtx dose 2 g/m² and 3 g/m²) were analyzed according to NCI-CTC scale.
Results. In analyzed group the patients with wild-type genotype CC, heterozygotes CT and homozygotes TT were 42.5, 48.75 and 8.75%, accordingly. Nausea and vomiting were significantly more common in CT heterozygotes (p = 0.03). In TT patients delays of therapy (p = 0.01), thrombocytopenia (p = 0.03) and acute neurotoxicities (p = 0.05) were more common.
More severe liver toxicities, nausea, stomatitis, and infections were observed in TT homozygotes. Acute renal insufficiency of unknown etiology occurred in two patients (CT heterozygote and TT homozygote).
Conclusions. Obtained results indicate the possible correlation between the presence of T allel and high risk of acute toxicities of HD-Mtx therapy in children. It is necessary to continue studies including higher number of patients with evaluation of other important genetic polymorphisms.

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.