Genetyka przewlekłego zapalenia trzustki – Nowe aspekty?

*Jonas Rosendahl, Joachim Mössner

Streszczenie
Piętnaście lat temu, odkrycie mutacji genu trypsynogenu kationowego (PRSS1) u pacjentów z dziedzicznym przewlekłym zapaleniem trzustki poparło hipotezę Hansa Chiari sugerującą, że przewlekłe zapalenie trzustki jest wynikiem samotrawienia trzustki oraz stworzyło fundament pod przyszłe badania naukowe tego zagadnienia. Podejrzenie istnienia genetycznego podłoża przewlekłego zapalenia trzustki zostało zasugerowane w 1952 roku przez Comfort i Steinberg, lecz dopiero po 44. latach zidentyfikowano pierwsze powiązanie genetyczne w tej chorobie. Następnie, badania koncentrowały się na proteazach i antyproteazach funkcjonujących w kaskadzie enzymów trawiennych, co doprowadziło do zidentyfikowania inhibitora proteaz serynowych (Kazal type 1, SPINK1) jako kolejnego genu związanego z zapaleniem trzustki. Obok kaskady enzymów trawiennych, gen regulatorowy odpowiedzialny za mukowiscydozę (transmembrane conductance regulator gene, CFTR) badany był przez dwie grupy badaczy, które stwierdziły częstsze występowanie mutacji genu CFTR u pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki. Stymulacją do tych badań była mukowiscydoza, w której 1-2% pacjentów towarzyszy przewlekłe zapalenie trzustki. W ciągu ostatnich pięciu lat pojawiły się nowe aspekty w dziedzinie genetyki przewlekłego zapalenia trzustki. Warianty receptora rozpoznającego wapń (calcium sensing receptor, CASR) wydają się mieć znaczenie w patogenezie przewlekłego zapalenia trzustki u nosicieli SPINK1 p.N34S. Tryplikacja i duplikacja locus genu trypsynogenu jest zupełnie nowym mechanizmem wywołującym chorobę, predysponującym do przewlekłego zapalenia trzustki poprzez tzw. efekt dawkowania genu. Identyfikacja chymotrypsyny C (CTRC) jako zagadkowego Enzymu Y, opisanego przez Rinderknechta ponad 20 lat temu, wskazała kolejny gen kandydujący. Badania CTRC wykazały małą penetrację wariantów z utratą funkcji, które zmniejszają wydzielanie lub aktywność CTRC i przez to przyczyniają się do rozwoju choroby. Podsumowując, wyniki ostatnich badań dodatkowo wspierają znaczenie równowagi w kaskadzie enzymów trawiennych, z trypsyną odgrywającą kluczową rolę. Dalsze badania w tej dziedzinie, stymulowane hipotezami oraz niezwiązane z hipotezami, wyłonią dodatkowe geny skojarzone z przewlekłym zapaleniem trzustki.

Summary
Fifteen years ago the discovery of a mutation of the cationic trypsinogen gene (PRSS1) in patients with hereditary chronic pancreatitis supported Hans Chiari’s theory that chronic pancreatitis is the result of autodigestion of the pancreas and depicted the fundament for further research in this field. A genetic basis for chronic pancreatitis had to be assumed in a pedigree described by Comfort and Steinberg already in 1952 it needed additional 44 years to identify this first genetic association. Thereafter, research had its focus on proteases and anti-proteases that are assembled in the digestive enzyme cascade, an approach that identified serine protease inhibitor, Kazal type 1 (SPINK1) as another pancreatitis gene. Aside the digestive enzyme cascade, the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene (CFTR) that is responsible for Cystic Fibrosis, was investigated by two groups and both found an enrichment of CFTR variants in patients with chronic pancreatitis. Support for this investigation came from Cystic Fibrosis, where 1-2% of patients suffer from chronic pancreatitis. New aspects in the field of genetics in chronic pancreatitis emerged in the last five years. A variant of anionic trypsinogen (PRSS2) was found to be overrepresented in controls and protects against chronic pancreatitis. Additionally, variants of the calcium sensing receptor (CASR) seem to influence the pathogenesis of chronic pancreatitis in SPINK1 p.N34S carriers. Triplication and duplication of the trypsinogen locus represents a completely new disease causing mechanism that predisposes to chronic pancreatitis by a so-called gene dosage effect. Identification of chymotrypsin C (CTRC) as the enigmatic Enzyme Y described by Rinderknecht over 20 years ago displayed another reasonable candidate gene. Investigations of CTRC found low penetrance loss of function variants that diminish secretion and/or activity of CTRC and thereby contribute to the development of the disease. Taken together recent data further support the importance of a balanced digestive enzyme cascade in that trypsin captures a key role. Further research in this field will yield additional associated genes by hypothesis-driven and hypothesis free approaches.

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.