Znaczenie glikokortykosteroidów w rozwoju zespołu septycznego

Bogdan Modzelewski, Marcin Sarzała

We wciąż niepokojąco wysokim odsetku zgonów chorych z ciężkim zakażeniem bądź rozległym urazem istotną rolę odgrywa posocznica. Ponieważ jej kliniczne objawy trudno jest odróżnić od wstrząsu septycznego, obie te jednostki chorobowe obecnie przyjęto określać wspólnym mianem „zespołu septycznego” (ZS) [1]. Bez względu na etiologię urazu odpowiedź ustroju ma charakter uogólniony i jest określana jako zespół uogólnionej reakcji zapalnej ( systemic inflammatory response syndrome – SIRS). Reakcja ta przebiega w podobny sposób zarówno u chorych zakażonych, jak i w następstwie ciężkiego urazu będącego procesem pierwotnie jałowym. Opanowanie zakażenia u chorego nie zawsze prowadzi do ustąpienia objawów SIRS. Posocznica spowodowana przez drobnoustroje i toksyny pochodzące z hydrofobowej części błony komórkowej bakterii Gram ujemnych (endotoksyny-lipopolisacharydy – LPS), rzadziej Gram dodatnich (superantygeny) jest septyczną, uogólnioną reakcją zapalną ( septic SIRS) [2,3]. Zatem pod określeniem SIRS rozumiana jest nieswoista reakcja ustroju wywołana zarówno działaniem czynników egzo- jak i endogennych.

Dość dobrze jest poznany złożony wpływ glikokortykosteroidów (GKS) na przebieg uogólnionej reakcji zapalnej w ZS. Nie mniej dla zrozumienia sposobu działania GKS w ostrym stanie septycznym wskazane jest bliższe poznanie procesów zachodzących na poziomie molekularnym. Obecnie prowadzonych jest wiele badań nad poznaniem wpływu GKS na przebieg i rozwój SIRS. Prace te przynoszą jednak rozbieżne wyniki.

GKS można podzielić na substancje naturalnie występujące w organizmie oraz związki syntetyczne, często o zmodyfikowanej budowie chemicznej. Zmian tych dokonuje się w celu pozyskania określonych właściwości farmakologicznych leku. I tak powszechnie znany deksametazon jest syntetycznym glikokortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym, natomiast praktycznie nie wykazuje on działania mineralokortykoidowego.

Niewątpliwie GKS w organizmie dotkniętym urazem nie działają przyczynowo, a jedynie zmniejszają objawy zapalenia. Działanie to dotyczy zarówno wczesnej reakcji zapalnej jak i zmian występujących w późniejszym okresie. Przez swoje działanie przeciwzapalne GKS wpływają korzystnie na ustrój wygaszając nadmiernie nasilony odczyn, który może prowadzić do uszkodzenia wielu narządów aż do wystąpienia niewydolności wielonarządowej ( multiorgan disfunction syndrome – MODS). Z drugiej strony liczni autorzy uważają, że GKS powodując upośledzenie aktywności nieswoistych mechanizmów obronnych oraz wytłumienie odpowiedzi immunologicznej, mogą zwiększyć ryzyko nadkażenia i przyczynić się do zwiększenia śmiertelności. Uważają też, że GKS aktywują apoptozę wielu komórek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej. [4,5,6,7,8,9]. Do tej pory nie ustalono w sposób jednoznaczny, czy zastosowanie GKS w warunkach klinicznych może przynieść wyraźnie korzystne efekty.

Odpowiedź ustroju na uraz ma charakter dynamiczny i może przebiegać w trzech fazach. Początkowo w rejonie oddziaływania czynników szkodliwych rozwija się reakcja zapalna o charakterze miejscowym ( local inflammatory reaction syndrome – LIRS). Stopień nasilenia działania bodźca szkodliwego odgrywa tu decydującą rolę. Początkowo LIRS znajduje się pod kontrolą mechanizmów regulujących ustroju i zmierza do przywrócenia homeostazy. Czynniki patogenne uwolnione w tym okresie prowadzą do kontrolowanej przez organizm odpowiedzi humoralnej i komórkowej. We wczesnej fazie LIRS, GKS regulując aktywność cytokin prozapalnych korzystnie wpływają na odporność komórkową, a limfocytom T ułatwiają rozpoznawanie antygenów. Biorą one również udział w różnicowaniu, dojrzewaniu i aktywacji limfocytów B, przez co stymulują je do wydzielania wszystkich rodzajów immunoglobulin. Zachodzące procesy zapalne mobilizują zatem mechanizmy obronne ustroju i początkowo wykazują działanie korzystne. W okresie tym, zwanym efektem uwalniania ( spill over efect), obserwuje się wydzielanie wielu białek osocza, w tym nieswoistego białka C-reaktywnego (CRP), składników dopełniacza, wzrost aktywności kinin osoczowych, czynników aktywujących krwinki płytkowe oraz uwalnianie tlenku azotu i wolnych rodników tlenowych. Szczególnie ważną rolę przypisuje się cytokinom prozapalnym. Uważa się, że większość objawów wywołanych działaniem urazu na ustrój jest wyrazem układowego działania cytokin. Duża śmiertelność obserwowana w ZS wynika najprawdopodobniej z destruktywnego wpływu na organizm niekontrolowanych reakcji zapalnych zapoczątkowanych i pobudzanych przez cytokiny. Już we wczesnym okresie ZS są one wydzielane w sposób gwałtowny. Najważniejszą rolę odgrywają tu interleukina 1beta (IL-1 beta), interleukina 6 (IL-6), czynnik martwiczy guza ( Tumor Necrosis Factor – TNF-alfa) oraz jego rozpuszczalne receptory – p55 i p75 ( soluble TNF Receptors – sTNF-R) [1,7,10,11,12,13]. TNF-alfa jest cytokiną aktywującą kaskadę mediatorów reakcji zapalnej. Udokumentowano, że w niepobudzonych monocytach stwierdza się niski poziom TNF-alfa i jego matrycowego RNA. Natomiast po stymulacji makrofagów przez LPS dochodzi do powielania mRNA i znacznej jego akumulacji z jednoczesnym wzrostem transkrypcji i translacji [14]. Drogą wzmożenia ekspresji genów dochodzi do wzbudzenia jądrowych czynników wpływających na transkrypcję genów kodujących wydzielanie cytokin i do uwolnienia w ciągu kilku minut dojrzałej cytokiny. W tej sytuacji szczególnego znaczenia nabiera fakt, że już małe dawki steroidów hamują translację mRNA – TNF-alfa. Przez spowodowanie wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP drogą zahamowania fosfodiesterazy prowadzą one do zmniejszenia ilości TNF-alfa. Aczkolwiek hamujący wpływ na poziomie transkrypcji aminokwasów wykazują także niektóre inhibitory cyklooksygenazy jak pentoksyfilina, to głównym inhibitorem jest deksametazon [14,15,16,17,18,19]. Glikokortykosteroidy niewątpliwie hamują wydzielanie TNF-alfa w rozwijającej się posocznicy, ale nie jest to równoznaczne ze zmniejszeniem odsetka zgonów.

Efekt biologiczny działania cytokin zależy od połączenia się jej ze swoistym receptorem na powierzchni komórki oraz od dalszego przekazania sygnału do jądra komórkowego. Natomiast GKS łącząc się z receptorami tworzą kompleksy immunologiczne, które hamują transkrypcję w jądrze komórkowym i tą drogą uniemożliwiają generowanie cytokiny. Kompleksy te powodują zahamowanie przekazywania sygnału pobudzenia jądrowego ( signaling).

Liczne badania dokumentują wiodącą rolę czynnika jądrowego kappa B (NFkappaB) w procesie przekazywania sygnału do jądra komórkowego. Czynnik ten początkowo, w nie pobudzonej komórce, znajduje się w stadium inhibicji. Wynika to ze związania NFkappaB z jego inaktywatorem I kappa B. Następnie w cytoplazmie komórki przy współdziałaniu kinaz dochodzi do procesów jego fosforylacji, a w konsekwencji do dysocjacji i uaktywnienia. Zjawisko to ma kluczowe znaczenie w początkowych etapach rozwoju reakcji zapalnej [15,16,17,18,19]. Rola GKS polega w tym procesie na tym, że przyczyniają się do sekrecji czynnika inhibicyjnego kappa B i w ten sposób wykazują silne działanie hamujące wydzielanie NFkappaB. GKS drogą tą wtórnie nie tylko łagodzą cytotoksyczne oddziaływanie kachektyny (TNF-alfa), ale równie�

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.