Mediatory ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej – znaczenie w praktyce klinicznej intensywnej terapii

Zapalenie jest jednym z najstarszych pojęć w patofizjologii chorób i cierpienia. Definiuje się je jako odpowiedź na czynnik zewnętrzny ingerujący w naturalną homeostazę ustroju. W ostatnim dwudziestoleciu poznano wiele mechanizmów tego złożonego procesu. Chociaż reakcja zapalna jest jednym z mechanizmów obronnych ustroju przed szkodliwymi czynnikami, jest związana z nieprzyjemnymi odczuciami chorego, często powoduje cierpienie, a zdarza się, że nie prowadzi do wyzdrowienia – wręcz przeciwnie do stanu ciężkich, zagrażających życiu zaburzeń homeostazy. Ból, obrzęk, przekrwienie, gorączka i upośledzenie czynności czasem nie tylko nie ustępują w miarę procesu leczenia, lecz obejmują coraz to nowe okolice ciała prowadząc do nasilenia objawów chorobowych. Ustrój przegrywa walkę z chorobą [6].

Kluczową rolę w reakcji zapalnej odgrywa układ immunologiczny, którego anatomia i fizjologia dostosowane są do pełnienia funkcji obronnej przed działaniem szkodliwych dla organizmu czynników. Narządy układu immunologicznego: szpik, grasica, migdałki, wątroba, śledziona i rozsiane w całym organizmie grudki chłonne produkują komórki immunologiczne, które drogą krwi docierają wszędzie tam, gdzie wystąpi potrzeba obrony przed szkodliwym dla ustroju czynnikiem. Monocyty/makrofagi, limfocyty B, T, NK i cytoktoksyczne oraz granulocyty stanowią podstawowe elementy komórkowej odpowiedzi immunologicznej na czynnik zapalny [6].

Fundamentalną rolę w funkcji obronnej odgrywają chemiczne czynniki humoralne stanowiące system wczesnego ostrzegania o niebezpieczeństwie i jednocześnie uczestniczące w pierwotnych mechanizmach walki z czynnikiem uszkadzającym.

Funkcjonalnie dzieli się je zależnie od mechanizmu aktywacji na następujące grupy:

– osoczowe układy krzepnięcia, kinin i dopełniacza aktywowane przez czynnik zapalny, które wpływają na proces gojenia się ran, tamowania krwotoku, odpowiedniej gry naczyniowej i uczynnienia białek ostrej fazy,

– wewnątrzkomórkowe biochemiczne substancje chemiczne (histamina, serotonina, enzymy lizosomalne), które pod wpływem czynnika zapalnego zostają uwalniane z komórek wywołując specyficzne zmiany metabolizmu komórkowego i przepływu krwi w miejscu objętym procesem zapalnym,

– produkowane przez pobudzone czynnikiem zapalnym komórki układu immunologicznego, a wśród nich głównie monocyty/makrofagi, specyficzne zapalne proteiny, nie syntetyzowane w stanie zdrowia, których funkcja polega na modulacji różnych systemów obronnych oraz na przekazywaniu informacji o zadziałaniu czynnika uszkadzającego innym komórkom i narządom organizmu. Zalicza się do nich metabolity kwasu arachidonowego (prostaglandyny, leukotrieny), czynnik aktywujący płytki PAF ( platelet activating factor) i cytokiny.

Przebieg ostrej miejscowej reakcji zapalnej obejmuje:

– zmiany w przepływie krwi przez tkankę objętą zapaleniem, spowodowane grą naczyniową polegającą na krótkotrwałym kurczu arterioli, a następnie ich rozszerzeniu odpowiedzialnym za przekrwienie objawiające się klinicznie zaczerwienieniem,

– zmiany w przepuszczalności ścian naczyniowych dla białek powodujące spadek ciśnienia osmotycznego krwi, wychodzenie płynu do przestrzeni pozanaczyniowej i obrzęk tkanek, marginację leukocytów, adhezję do śródbłonka naczyniowego limfocytów, monocytów i granulocytów, migrację komórek immunologicznych w kierunku zwiększonego stężenia czynnika chemotaktycznego.

Przebieg reakcji zapalnej jest sterowany przez system mediatorów stymulujących układ granulocytów i monocytów/makrofagów powodując ich wędrówkę do źródła zapalenia (chemotaksja) oraz nadając im właściwości adhezyjne i opsonizujące białka antygenów bakteryjnych. Pobudzony równocześnie układ krzepnięcia odgrywa istotną rolę w miejscowym procesie gojenia ran. Charakterystyczna dla procesu zapalenia gra naczyniowa, mająca na celu miejscowe przekrwienie i zwiększenie przepuszczalności naczyń jest również efektem działania kompleksu mediatorów humoralnych. Najsilniejszym i najlepiej poznanym mechanizmem aktywacji ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej jest stymulacja zapalenia przez zakażenie, wywoływana przez działanie lipopolisacharydowych cząsteczek endotoksyn bakteryjnych (ryc. 1) [6,7,8,9].

Dla zmian zapalnych o charakterze ogólnoustrojowym najistotniejsza jest ta funkcja mediatorów, która polega na przekazywaniu informacji o zadziałaniu czynnika zapalnego innym komórkom i tkankom. Funkcja ta leży u podstaw patofizjologii ciężkich ogólnoustrojowych reakcji zapalnych. Gdy czynnik wywołujący zapalenie jest bardzo silny, działa przez dłuższy czas i dotyczy pierwotnie narządów o istotnym znaczeniu fizjologicznym oraz rozbudowanym unaczynieniu, istnieje zagrożenie stymulacji ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej obejmującej wszystkie funkcje układowe.

Tak długo, jak długo czynnik zapalny działa miejscowo, aktywność pobudzonych mediatorów jest korzystna dla procesu zdrowienia i gojenia się ran, a jego efektem jest najczęściej wyzdrowienie. Gdy czynnik zapalny zadziała ogólnie (np. zakażenie krwi) lub jego działanie miejscowe jest bardzo silne i długotrwałe, mediatory zapalenia powodują objęcie procesem zapalnym innych, nie narażonych bezpośrednio na szkodliwe działanie czynnika zapalnego tkanek i narządów, a przebieg choroby staje się uogólniony, cięższy, długotrwały i o znacznie gorszym rokowaniu (tab. I.).

Kluczową rolę w uogólnianiu procesu zapalnego odgrywa śródbłonek naczyń krwionośnych (ostatnio przez niektórych autorów zwany narządem), którego aktywacja przez mediatory zapalenia jest już udokumentowana, a którego aktywność w połączeniu z aktywacją układu krzepnięcia prowadzi do uogólnionych zaburzeń przepływu tkankowego i narządowego, ze wszystkimi jego następstwami [10,11,12,13,14,15].

Intensywne badania patofizjologii, objawów klinicznych i możliwości leczenia zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej o różnorodnym przebiegu wskazały na potrzebę wprowadzenia do nazewnictwa medycznego nowych terminów opisujących złożoną problematykę tych stanów. W 1991 roku na konferencji uzgodnień zorganizowanej przez Amerykańskie Towarzystwo Pneumonologiczne oraz Towarzystwo Medycyny Stanów Krytycznych ( American College of Chest Physicians i Society for Critical Care Medicine) ustalono międzynarodowe nazewnictwo dotyczące posocznicy.

Uzgodniono i przyjęto następujące definicje [16]:

1) zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) – jest ogólnoustrojową odpowiedzią o charakterze zapalnym spowodowaną różnorodnymi czynnikami i charakteryzującą się występowaniem co najmniej dwóch z następujących objawów: ciepłota>38°C (lub<36°C), częstość akcji serca>90/min., częstość oddychania> 20/min. (lub PaCO₂<32 mmHg; 4,3 kPa), liczba leukocytów> 12 000/mm³ (lub <4 000/mm³) lub> 10% niedojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. SIRS rozpoznaje się u chorego spełniającego dwa z powyższych kryteriów niezależnie od przyczyny je wywołującej;

2) posocznica ( sepsis) – jest ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną na czynnik mikrobiologiczny. Jest to SIRS wywołany zakażeniem potwierdzonym izolacją patogennych organizmów z miejsc, w których nie powinny bytować;

3) posocznica o ciężkim przebiegu ( severe sepsis) – objawia się spadkiem ciśnienia tętniczego, hipoperfuzją i dysfunkcją narządową. Spadek ciśnienia rozpoznaje się, gdy ciśnienie skurczowe wynosi <90 mmHg (12 kPa) lub stwierdza się obniżenie ciśnienia skurczowego o więcej niż 40 mmHg (5,3 kPa) w stosunku do wartości wyjściowej. Hipoperfuzja charakteryzuje się podwyższonym poziomem mleczanów, skąpomoczem lub zaburzeniami świadomości;

4) wstrząs septyczny (septic shock) – charakteryzuje się spadkiem ciśnienia w przebiegu posocznicy utrzymującym się pomimo adekwatnej terapii płynami wypełniającymi łożysko naczyniowe i wywołującym zaburzenia perfuzji lub dysfunkcję narządową. Pacjenci, którzy po zastosowaniu leków wazoaktywnych nie wykazują spadku ciśnienia tętniczego, ale demonstrują objawy hipoperfuzji i dysfunkcji narządowej są również traktowani jako chorzy we wstrząsie septycznym [16].

Przyjęte nazewnictwo zalicza do szeroko rozumianego stanu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej wszystkie, o różnym stopniu nasilenia zespoły chorobowe związane z ciężkim zakażeniem, chociaż nie stanowią one wyłącznych czynników wywołujących SIRS. W przebieg reakcji, niezależnie od przyczyny wyjściowej zaangażowane są te same produkowane i uwalniane do krwiobiegu mediatory, a ich ogólnoustrojowe efekty uszkadzające funkcje narządów często prowadzą do zespołu zaburzeń o bardzo zbliżonym przebiegu. Tylko charakter pierwotnego czynnika uszkadzającego różnicuje te stany. Uraz (w tym operacyjny), ostre niedokrwienie, oparzenia, zatrucie, ostre zapalenie trzustki, reakcje odrzucenia przeszczepu mogą uruchamiać tę samą co zakażenie kaskadę mediatorów humoralnych i komórkowych, a przez to prowadzić do obrazu klinicznego postępujących zaburzeń o przebiegu zbliżonym w ocenie klinicznej do zawartej w definicjach ACCP/SCCM sekwencji rozwoju zaburzeń ogólnoustrojowych prowadzących w efekcie do zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS – multiorgan dysfunction syndrome) [19,21,30, 39] (ryc. 2).

Zespół zaburzeń funkcji wielu narządów jest najcięższym stanem klinicznym ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, wymagającym zastosowania wszystkich możliwych metod intensywnej terapii i mimo ogromnego postępu w tej dziedzinie obarczonym ciągle jeszcze dużą śmiertelnością. Przyjęta definicja na konferencji uzgodnień ACCP/SCCM MODS dotyczy stanu tak zaawansowanych zaburzeń funkcji narządowych u krytycznie chorego, w którym bez intensywnej interwencji terapeutycznej homeostaza nie może zostać przywrócona.

Mechanizm zapłonowy ogólnoustrojowej reakcji zapalnej stanowią tak zwane pierwotne cytokiny prozapalne: TNF-alfa ( tumor necrosis factor-alfa) i interleukina-1, które są produktem zaktywowanych przez silny czynnik uszkadzający monocytów/ makrofagów. Najsilniejszym czynnikiem uruchamiającym ich produkcję jest zakażenie, a konkretnie cząsteczki endotoksyn bakteryjnych, które za pośrednictwem białek wiążących lipopolisacharydy (LPS binding protein) wiążą się z odpowiednimi receptorami komórek immunologicznych stymulując je do produkcji mediatorów pierwotnych zapalenia (ryc. 3). Wyprodukowane w dużej ilości mediatory pierwotne stanowią alegoryczny zapalnik wybuchu kaskady reakcji zapalnej z pobudzeniem układu dopełniacza, krzepnięcia, kinin, peptydów wazoaktywnych, metabolitów kwasu arachidonowego oraz innych cytokin. W przypadkach przebiegających z dużą nadprodukcją mediatorów drogą naczyń krwionośnych ta „bomba zapalna” dociera do wszystkich narządów i tkanek inicjując w nich zmiany analogiczne do tych, jakie wystąpiłyby w nich wskutek zakażenia miejscowego.

Reakcja ta raz zapoczątkowana przebiega lawinowo, prowadząc w efekcie końcowym do uruchomienia wszystkich zapalnych czynników miejscowych. Zaburzenia przepływu obwodowego krwi, rozsiane zmiany zatorowo-zakrzepowe, specyficzne efekty działania tlenku azotu, leukotrienów, elastyny i katepsyny odpowiedzialne są za zmiany narządowe upośledzające ich wydolność.

Obraz kliniczny spowodowany działaniem tej zaktywowanej sieci czynników jest dobrze znany w praktyce oddziałów intensywnej terapii jako zespół niewydolności wielonarządowej (MODS) z ostrą niewydolnością oddechową (ARDS), ostrą niewydolnością nerek (ONN) i wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC) [8,13,16,17,18].

Wśród mediatorów reakcji zapalnej kluczową rolę odgrywają cytokiny – białka regulujące różne procesy biologiczne i ogrywające istotną rolę w patogenezie wielu chorób. Badania ostatnich lat ogniskowały się na ich izolowaniu, poznawaniu mechanizmów stymulujących, efektów działania, wzajemnych powiązań i ewentualnych metod modulowania ich aktywności.

Cytokiny są to hormonopodobne peptydy, produkowane zasadniczo przez i

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.