Leki naturalne o działaniu ochraniającym ściany naczyń krwionośnych

Jednym z często rozpoznawanych schorzeń układu krążenia jest chroniczna niewydolność żylna (chronic venous insufficiency – CVI). Według danych statystycznych schorzenie to występuje u 10-15% dorosłych mężczyzn i 20-25% kobiet (1). Do typowych objawów CVI należy zastój w układzie żylnym na obwodzie, wybroczyny krwawe i obrzęki, zwłaszcza kończyn dolnych i in. (niewydolność żylna jest powodem ok. 2/3 owrzodzeń kończyn dolnych). Podstawą tego stanu jest zmniejszenie aktywności profibrynolitycznej oraz nadmierny wzrost agregacji krwinek płytkowych (2-4). Leczenie CVI u wielu pacjentów nie ogranicza się wyłącznie do terapii zachowawczej lecz wymaga hospitalizacji połączonej nie rzadko z zabiegiem chirurgicznym.

Spośród substancji naturalnych, pomocnych w leczeniu CVI, na uwagę zasługują rozpowszechnione w świecie roślinnym związki flawonoidowe, pochodne benzo-γ-pironu, o szerokim spektrum działania biologicznego. Substancje te odgrywają ważną rolę w biochemii i fizjologii roślin, działając m.in. jako antyoksydanty, inhibitory wielu systemów enzymatycznych, prekursory barwników, a także jako substancje osłaniające przed nadmiernym nasłonecznieniem. Flawonoidy wywierają również wpływ na aktywność szeregu układów enzymatycznych u ssaków, co wskazuje na ich znaczący udział w reakcjach biochemicznych oraz działaniu farmakologicznym. Od dawna znane są ich właściwości antyoksydacyjne, zdolność wygaszania wolnych rodników, chelatowania niektórych kationów, pobudzania procesów fosforylacji białek komórkowych i wiele innych (5).

Do znanych i udokumentowanych właściwości farmakologicznych tej grupy związków należy m.in. działanie wzmacniające ściany naczyń krwionośnych. Opisano 31 flawonoidów unieczynniających hialuronidazę, enzym depolimeryzujący kwas hialuronowy do oligosacharydów. Kwas ten jest mukopolisacharydem utworzonym z połączenia N-acetyloglukozaminy z kwasem D-glukuronowym. Jest składnikiem wielu tkanek ciała, płynu stawowego, wszystkich tkanek łącznych, ciałka szklistego oka, zastawek serca i in. Jego obecność w tkance łącznej warunkuje spoistość naczyń kapilarnych i przeciwdziała przesiękom surowicy krwi do jam ciała, zapobiegając tym samym obrzękom i stanom zapalnym.

Poza działaniem deaktywującym hialuronidazę związki flawonoidowe wykazują działanie antyagregacyjne, co w kontekście leczenia CVI ma niewątpliwie duże znaczenie. Znane są również właściwości oksydacyjno-redukcyjne tych związków, m. in. zapobiegające utlenianiu wit. C.

Główny przedstawiciel bioflawonoidów – rutozyd (rutyna) (ryc. 1) jest otrzymywany na skalę przemysłową z ziela gryki Fagopyrum esculentum Moench. lub pąków kwiatowych perełkowca japońskiego Sophora japonica L. Rutozyd jest 3-ramnoglukozydem kwercetyny, występującym w wielu surowcach roślinnych. Wykazuje zdolność uszczelniania i wzmacniania ścian naczyń kapilarnych, czego wynikiem jest zmniejszenie ich kruchości i przepuszczalności, a tym samym ustąpienie typowych objawów CVI. W lecznictwie jest stosowany od dawna per se lub w postaci wielu preparatów złożonych w terapii przewlekłej niewydolności żylnej, w obrzękach kończyn dolnych, wybroczynach krwawych i żylakach podudzi. Ze względu jednak na słabą rozpuszczalność w wodzie, w leczeniu schorzeń żylnych preferuje się lepiej rozpuszczalne pochodne rutozydu, np. propanosulfoniany lub hydroksyalkilopochodne, z których na szczególną uwagę zasługuje O-β-hydroksyetylo-rutozyd (trokserutyna) o udokumentowanym działaniu farmakologicznym i klinicznym (6).

Trokserutyna (3´4´-7-tri-/β-etylo-/-rutozyd) – półsyntetyczna pochodna rutyny – (ATC: C 05 CA; CAS: 7085-55-4) znalazła szerokie zastosowanie w terapii CVI.

Handlowy preparat jest mieszaniną mono-, di, tri- i tetrahydroksyetylowych pochodnych rutyny z przewagą tri-O-β-hydroksyetylorutozydu.

Trokserutyna działa przeciwzakrzepowo, zwiększa napięcie ścian naczyń żylnych oraz reguluje ich przepuszczalność. W dużych dawkach poprawia warunki reologiczne krwi poprzez ułatwienie deformacji krwinek czerwonych oraz poprzez antyagregacyjny wpływ na płytki i krwinki czerwone (w badaniach klinicznych stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie agregacji krwinek płytkowych po dożylnym podaniu trokserutyny). Jest stosowana w leczeniu zaburzeń krążenia żylnego i limfatycznego, zwłaszcza kończyn dolnych, w stanach zapalnych żył, zespole pozakrzepowym, żylakach kończyn dolnych i odbytu (2, 3, 7, 8). Jej właściwość zmniejszania przepuszczalności naczyń włosowatych wykorzystano w leczeniu retinopatii cukrzycowej i in. naczyniowych uszkodzeń siatkówki, a także w zakrzepach i wylewach podspojówkowych 9-11).

Mechanizm działania trokserutyny wiąże się z jej głównymi właściwościami: hamowaniem tworzenia się skrzepliny w kapilarach żylnych (wenulach) (działanie przeciwzakrzepowe), hamowaniem mechanizmu płytkowego (efekt antyagregacyjny) oraz z działaniem ochronnym na komórki śródbłonka naczyń ( venoprotectivum) (12).

Z przewodu pokarmowego trokserutyna wchłania się łatwo, osiągając największe stężenie w osoczu po upływie 2-3 h. Jest metabolizowana do pochodnych glukuronowych oraz produktu częściowej degradacji – trihydroksyetylokwercetyny. We krwi występuje również w postaci niezmienionej. W organizmie utrzymuje się długo. Jest wydalana głównie (65%) z kałem.

Farmakologia trokserutyny została szeroko opisana w licznych pracach eksperymentalnych, publikowanych już z początkiem lat siedemdziesiątych minionego stulecia. Skuteczność tego preparatu badano przede wszystkim w terapii CVI.

Badanie działania przeciwzakrzepowego trokserutyny przeprowadzone w ostatnich latach ubiegłego wieku (1996) na zwierzętach (szczury) wykazało, że trokserutyna w dawkach 10 mg/kg znacząco hamowała tworzenie się skrzepu w kapilarach żylnych (wenulach), natomiast do wywołania takiego samego efektu w arteriolach należało zastosować wyższe dawki (50 mg/kg). Po podaniu zwierzętom pojedynczej dawki trokserutyny (100 mg/kg) hamowanie skrzepu w wenulach trwało 6-7,5 h, a w arteriolach 4,5-6 h. W stężeniu 100 mg/ml odnotowano nie tylko hamowanie zlepności lecz także rozpraszanie płytek krwi. Przeprowadzone badania potwierdzają, że aktywność przeciwzakrzepowa trokserutyny przebiega poprzez hamowanie agregacji erytrocytów, korzystny wpływ na właściwości fibrynolityczne krwi oraz działanie ochronne na komórki śródbłonka (2, 12).

W eksperymentach na szczurach różnego wieku wykazano, że trokserutyna znacznie podwyższała oporność ścian naczyń włosowatych skóry (13).

Badano także in vivo wpływ trokserutyny na efekt hamowania obrzęków przez indometacynę. Zwierzęta (szczury) przed sprowokowaniem stanu zapalnego (obrzęk łapy) otrzymywały dziennie dootrzewnowo 100 mg/kg trokserutyny przez 6 dni, a następnie indometacynę w dawkach 1, 2 lub 4 mg/kg mc., na 1 h przed indukcją stanu zapalnego. Stwierdzono, że premedykacja trokserutyną spowodowała znaczące podwyższenie stopnia zahamowania obrzęku przez indometacynę (6).

Wiele prac poświęcono klinicznym badaniom działania przeciwobrzękowego (zmniejszenie obrzęku kończyn dolnych) trokserutyny u pacjentów z CVI (3, 4, 7).

Diebschlag i wsp. (7) podawali p.o.60 pacjentkom z rozpoznanym CVI trokserutynę w dawkach 500 lub 100 mg w roztworze vs placebo w randomizowanej podwójnie ślepej próbie przez 12 tygodni. Obie dawki leku wykazywały lepsze wyniki niż placebo. Zaobserwowano zmniejszenie obrzęku w zależności od dawki i okresu trwania kuracji, jak również ogólną poprawę stanu pacjentek. Wynik leczenia utrzymywał się przez ok. 4 tyg. od zakończenia podawania leku. Autorzy stwierdzili wyraźną zależność między działaniem a stosowaną dawką trokserutyny u pacjentów z CVI (7).

Praca Casley´a (14) przedstawia krótki przegląd stosowania benzopyronów w leczeniu obrzęków typu lymphoedema (wywołanych niedrożnością naczyń chłonnych) oraz innych wysokobiałkowych obrzęków. Widoczna redukcja tych stanów pod wpływem omawianych leków jest wynikiem podwyższenia liczby makrofagów, ich normalnej proteolizy, a tym samym eliminacji nadmiaru białka z ustroju. Autor podkreśla przy tym zalety stosowanych leków – ich bardzo niską toksyczność, brak efektów ubocznych oraz możliwość stosowania leków zarówno wewnętrznie, jak i miejscowo. W pracy przedstawiono korzystne wyniki leczenia klinicznego tych schorzeń w Australii, Indiach i Chinach.

Rehn i wsp. (6) przeprowadzili badania skuteczności terapeutycznej w CVI różnych galenowych form i roztworu wodnego O-β-hydroksyetylorutozydów w porównaniu z placebo. Głównym kryterium było zmniejszenie objętości kończyn dolnych po 12 tyg. kuracji. Stwierdzono, że wszystkie formy leku wykazują aktywność i są biologicznie równoważne.

Kilka pozycji piśmiennictwa podkreśla korzystny wpływ trokserutyny w zaburzeniach krążenia siatkówkowego (9-11), które charakteryzuje spowolniony przepływ krwi, stwarzając dogodne warunki dla zlepiania się erytrocytów i utworzenia skrzepu. U 64 pacjentów ze stwierdzonym zamknięciem żyły siatkówkowej (retinal vein occlusion – RVO) stwierdzono istotny wzrost poziomu fibrynogenu oraz znaczące podwyższenie agregacji krwinek czerwonych. Uzyskane wyniki sugerują, że (podkreślana przez wielu autorów w tym schorzeniu) nadmierna lepkość krwi może odgrywać ważną rolę w patogenezie RVO (11).

Również Glacet-Bernard i wsp. (11) uważają, że czynniki reologiczne krwi odgrywają istotną rolę w patogenezie oraz prognozowaniu RVO. W badaniach wpływu trokserutyny, substancji o znanych właściwościach hemoreologicznych, na przebieg tego schorzenia autorzy stwierdzili, że chorzy otrzymujący trokserutynę wykazywali (w porównaniu z placebo) znaczne polepszenie ostrości widzenia, zmniejszenie niedokrwienia oraz obrzęku siatkówki i obniżenie agregacji erytrocytów.

Dobre wyniki uzyskiwano w skojarzonym leczeniu objawów CVI trokserutyną z innymi substancjami, np. z wyciągiem z nasion kasztanowca (HCE) (6) lub z kumaryną (8). Działanie przeciwzapalne preparatu Venalot-Depot (15 mg kumaryny + 90 mg trokserutyny) badano na 560 pacjentkach poddanych epizjotomii (nacięcie krocza przy porodzie). Stwierdzono większą skuteczność tego preparatu od działania poszczególnych składników. Skojarzone leczenie trokserutyną z wyciągiem HCE prowadzono na 137 pacjentkach (po menopauzie) z CVI II st., podzielonych na 3 grupy, otrzymujących kolejno: 1000 mg trokserutyny, 600 mg HCE i 1000 mg HCE dziennie przez 4 tyg., a następnie we wszystkich grupach po 500 mg trokserutyny dziennie przez 12 tygodni. Głównym kryterium poprawy było zmniejszenie objętości kończyn dolnych. Obie substancje wykazywały pozytywne działanie, nieco lepsze w odniesieniu do trokserutyny. Stwierdzono przy tym, że podtrzymująca dawka trokserutyny (500 mg/dz.) zachowuje przez 12 tygodni efekt uzyskany w ciągu 4-tygodniowego leczenia.

Zaobserwowano także, że leczenie pacjentów z CVI za pomocą ucisku (pończocha elastyczna) jest bardziej korzystne w połączeniu z trokserutyną. Odnotowano większą redukcję obrzęku w porównaniu z placebo (3).

U pacjentów z CVI farmakodynamikę trokserutyny badano z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Celem tych badań, po pojedynczej dawce doustnej, była ocena równowagi hemokoagulacyjnej i fibrynolitycznej oraz zmian reologicznych krwi. Uzyskane dane umożliwiają poszerzenie charakterystyki farmakologicznej trokserutyny, ze szczególnym uwzględnieniem aktywności profibrynolitycznej i hemoreologicznej.

Badania określające wychwyt i lokalizację trokserutyny w ścianach naczyń żylnych u pacjentów otrzymujących ten związek przed zabiegiem chirurgicznym na żyle odpiszczelowej wykazały, że trokserutyna była znacząco akumulowana, zarówno w wewnętrznych, jak i zewnętrznych częściach ścian naczyń żylnych. Podczas gdy przenikanie trokserutyny przez wewnętrzną ścianę przebiegało na drodze dyfuzji wprost przez światło naczynia, pobieranie tej substancji przez zewnętrzną ścianę żyły zachodziło przez naczynka odżywcze naczyń ( vasa vasorum) (15, 16).

Dotychczasowe badania nie wykazały właściwości toksycznych trokserutyny. Cerlek (17) na podstawie przeprowadzonych badań wykazał, że preparat Venalot, stosowany w terapii miejscowych obrzęków pochodzenia urazowego, żylnego lub limfatycznego (zastój limfy), może być podawany w dawkach leczniczych, lub wyższych od zwykle stosowanych, nawet w przypadku jednoczesnego uszkodzenia miąższu wątroby.

Podobne badania przeprowadzili Preuss-Ueberschar i wsp. Autorzy badali na zwierzętach (szczury) wpływ preparatu Venalot na teratogenność oraz rozwój płodu w okresie pre- i postnatalnym. Analiza histopatologiczna prowadzona na przestrzeni 3 generacji wykluczyła występowanie jakichkolwiek zmian patologicznych.

Niekiedy mogą wystąpić napadowe zaczerwienienia twarzy i nudności, które jednak ustępują, jeśli lek jest przyjmowany w trakcie posiłku.

Trokserutyna jest stosowana przede wszystkim w leczeniu zaburzeń obwodowego krążenia żylnego i limfatycznego (zwłaszcza w obrębie kończyn dolnych), w zespole pozakrzepowym, zapaleniach żył, żylakach kończyn dolnych i odbytu, obrzękach i krwiakach pourazowych.

Stosowana jest również w retinopatii cukrzycowej i innych naczyniowych uszkodzeniach siatkówki, nadmiernej przepuszczalności naczyń włosowatych, krwawieniach do siatkówki i ciała szklistego, zakrzepach i wylewach podspojówkowych.

Do użytku wewnętrznego lek jest produkowany w tabletkach, kapsułkach, drażetkach, w postaci granulatu lub proszku (torebki 1 g). Zewnętrznie – w postaci 2% żelu, 5 i 10% kropli do oczu oraz czopków.

Dawka dzienna p.o.początkowo 1,8-4 g, dawka podtrzymująca 300-900 mg na dobę w 3 porcjach. Krople do oczu: 1-2 krople 3 x dz.; czopki – 2 x dz. czopek, żel lub maść – wcierać miejscowo 2 x dz.

Preparaty proste:

CILKANOL kapsułki (Lečiva);

DRISI-VEN tabletki powl. (Sertürner);

PHERARUTIN drażetki (Kanoldt);

PAROVEN (Zyma);

POSORUTIN tabl. krople do oczu (Ursapharm);

RUTINOVEN żel 2% (R i C);

RUTOVEN tabl. powlekane; żel 2% (Herbapol, Poznań);

TROXERUTIN kapsułki (Pliva Kraków);

TROXERUTIN kaps. twarde (Synteza);

TROXERUTIN-RATIOPHARM kaps. (Ratiopharm

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.