Wyniki ogólnopolskiego badania skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji preparatu Tilade Mint u dzieci z astmą oskrzelową

Astma oskrzelowa jest jedną z najczęstszych przewlekłych chorób układu oddechowego u dzieci, charakteryzująca się dusznością typu wydechowego, występującą napadowo, kaszlem oraz świszczącym oddechem (wheezing), u podłoża których leży obturacja odwracalna spontanicznie lub pod wpływem stosowanego leczenia farmakologicznego.

Ostatnie lata wykazały wyraźny wzrost odsetka populacji dziecięcej zapadającej na tę chorobę. Zadaniem pediatrów alergologów jest więc opracowanie bardziej efektywnych programów leczenia tej choroby oraz rozszerzenie wachlarza dotąd stosowanych leków o preparaty coraz bardziej „przyjazne” choremu dziecku.

Planując współczesne, kompleksowe leczenie należy pamiętać, że astma oskrzelowa jest przewlekłą chorobą zapalną, w której mechanizmie podstawową rolę odgrywają aktywne komórki, takie jak: komórki tuczne, eozynofile, limfocyty Th₂, neutrofile i komórki nabłonka oskrzelowego (14, 15). Aczkolwiek mechanizmy zapalne astmy zostały rozpracowane kilkanaście lat temu, to sama choroba zdefiniowana jako choroba zapalna została dopiero w 1992 roku w Międzynarodowym Raporcie na temat rozpoznawania i leczenia astmy (16). Dalej, Międzynarodowy Program Diagnostyki i Leczenia Astmy GINA (7) oraz ostatnio, w 1997 roku opracowane wytyczne Grupy Ekspertów Narodowego Instytutu Chorób Płuc (5), zalecają przewlekłe stosowanie w astmie leków przeciwzapalnych. Zdaniem Małolepszego, celem leczenia przeciwastmatycznego powinno być ustąpienie objawów chorobowych – duszności i kaszlu, oraz normalizacja parametrów spirograficznych i aktywności fizycznej (12). Nadrzędnym celem leczenia przyczynowego, ingerującego w mechanizmy astmy, powinno być wygaszenie procesu zapalnego, leżącego u podłoża tej choroby. Wykazano bowiem, iż nawet w lekkiej, świeżo rozpoznanej astmie oskrzelowej, w błonie śluzowej dróg oddechowych występują zmiany zapalne (2, 9, 12).

Literatura światowa, od wielu już lat opisująca skuteczność terapeutyczną kromonów, zwraca uwagę na prewencyjne działanie tych leków w astmie. Leki te hamują wczesną i późną reakcję astmatyczną po prowokacji alergenem (4, 8). Hamowanie przez kromony późnej reakcji astmatycznej przemawia za przeciwzapalnym działaniem, ponieważ późna reakcja astmatyczna utożsamiana jest z zapaleniem alergicznym (12). Kromoglikan dwusodowy i nedokromil sodu pozwalają ograniczyć dawki kortykosteroidów inhalacyjnych (3, 6). Przeciwzapalne działanie 16 mg/24 godz. nedokromilu sodu jest porównywalne z 400 µg beklometazonu.

Cytowane wyżej międzynarodowe wytyczne określają, że nedokromil sodu powinien być stosowany w astmie przewlekłej lekkiej jako alternatywa dla leczenia małymi dawkami kortykosteroidów wziewnych z zaznaczeniem, że u dzieci leczenie powinno rozpoczynać się zwykle od ww. kromonów (17). Podkreśla się, że leki te są szczególnie przydatne w leczeniu astmy u dzieci i młodzieży; zwraca się uwagę na ich wyjątkowo bezpieczne stosowanie. Zdaniem Niżankowskiej (17), kromony są lekami słabszymi niż kortykosteroidy wziewne, ale pozbawione prawie zupełnie działań ubocznych, toteż wobec konieczności stosowania leczenia przeciwzapalnego niekiedy przez całe życie pacjenta, ich rola staje się tym bardziej istotna.

Nedokromil sodu hamuje uwalnianie szeregu mediatorów procesu zapalnego z mastocytów po stymulacji antygenowej IgE – zależnej oraz pod wpływem bodźców nieimmunologicznych. Dowiedziono, że wykazywał on większy wpływ hamujący na uwalnianie histaminy z mastocytów z BAL-u od chorych na astmę niż kromoglikan sodu (10, 11, 17). Hamował również indukowany antygenem skurcz ludzkich skrawków z oskrzeli wraz z towarzyszącym zahamowaniem uwalniania leukotrienów (13). Tego ostatniego działania nie opisano dla kromoglikanu sodu (17). Nedokromil sodu nie wpływa bezpośrednio na kanały wapniowe, chociaż niewątpliwie zmniejsza napływ jonów wapnia do komórek. Ten pośredni wpływ przypisuje się obecnie między innymi modulującemu efektowi nedokromilu na kanały chlorkowe (1, 17, 18). Łączy się to nierozerwalnie ze zmianami osmolarności płynu okołorzęskowego. Zdaniem Niżankowskiej (17), zmiany objętości komórki, wywołane zmianą osmolarności płynu okołorzęskowego, mogą zmieniać aktywność czuciowych bezmielinowych włókien nerwowych typu C nabłonka oddechowego. Tak więc, kromoglikan sodu i nedokromil sodu poprzez modulujący wpływ na kanały chlorkowe i następowe zmiany objętości komórek, mogą hamować skurcz oskrzeli i kaszel indukowany inhalacją roztworów hiper- i hipoosmotycznych, jak również indukowany wysiłkiem fizycznym. Należy podkreślić, że kromony są lekami wyjątkowo bezpiecznymi; nedokromil sodu praktycznie nie wykazuje działań ubocznych, w tym przede wszystkim systemowych. Czasami przez dzieci zgłaszany jest gorzki i nieprzyjemny smak (który w tej grupie chorych może spowodować niechęć do stosowania). Ten „defekt” smakowy wyeliminowano przez dodatek mentolu w preparacie Tilade Mint. Nedokromil sodu charakteryzuje się znikomą absorpcją z przewodu pokarmowego i jest lekiem predysponowanym do leczenia inhalacyjnego. W celu zwiększenia depozycji płucnej oraz uzyskania widma wielkościowego aerozoli o przewadze cząsteczek małych zastosowano małogabarytowy spejser Synchroner, który te zadania właściwie spełnił.

Celem pracy było zbadanie działania Tilade Mint ze spejserem Synchroner u dzieci z łagodną lub umiarkowaną astmą w wieku 7-18 roku życia, jak również określenie skuteczności, bezpieczeństwa i akceptacji jego stosowania.

Badaniu poddano 82 dzieci z wytypowanych 9 ośrodków w Polsce w wieku 7-18 lat. Były to ośrodki w: Warszawie, Krakowie, Łodzi, Wrocławiu, Katowicach, Szczecinie, Lublinie, Olsztynie, Bydgoszczy i Poznaniu. Spośród tych dzieci, jedno zostało wykluczone z powodu ostrej infekcji gardła wymagającej hospitalizacji. Pełny więc cykl leczenia ukończyło 81 dzieci, w tym 63 chłopców (77,8% ogółu) i 18 dziewcząt (22,2% ogółu). U 58 dzieci rozpoznano astmę atopową (tab. 1).

Dzieci powyższe spełniały następujące kryteria do włączenia do badania:

1) Pacjenci ambulatoryjni obojga płci w wieku 7-18 lat.

2) Udokumentowane rozpoznanie łagodnej lub umiarkowanej astmy trwającej od co najmniej 6 miesięcy, z objawami klinicznymi w postaci odwracalnych napadów zwężenia oskrzeli charakteryzujących się ostrą lub nawracającą dusznością, kaszlem, świstami, z uzyskiwaniem poprawy po wziewnym stosowaniu krótko działających β-2-agonistów.

3) Obecność co najmniej jednego z kluczowych objawów: kaszlu, ostrej duszności ze świstem.

4) Podczas pierwszej wizyty udokumentowanie działania bronchodilatatora testem odwracalności obturacji oskrzeli (wzrost FEV1 wyższy niż 15%).

5) Niestosowanie Tilade przez okres poprzedzającego miesiąca.

6) Wyrażenie przez prawnych opiekunów dziecka zgody przed rozpoczęciem procedur badania.

7) Możliwość prawidłowego stosowania spejsera Synchroner i chęć wypełniania procedur badania.

8) Zdolność rodziców (przy ewentualnym współudziale dziecka) do prowadzenia dziennika przebiegu choroby i stosowania leku.

Lek był dostarczony w postaci dozownika ciśnieniowego, z otwartym spejserem Synchroner, zawierającego 112 wziewów, z dawką 2 mg czynnego preparatu na jeden wziew. Dawkę ustalono na 4 mg (2 wziewy) stosowane 2 razy dziennie (rano, co najmniej 15 minut po przebudzeniu się oraz wieczorem). Maksymalny czas trwania leczenia założono na 3 lub 4 miesiące, czyli 12 lub 16 tygodni – od wizyty 1 (wstępnej) do wizyty 4 lub 5 (wizyta końcowa). Dokładny plan badania i zakres czynności w poszczególnych wizytach określa tabela 2.