Zależność pomiędzy polimorfizmem (A+49G) w obrębie pierwszego egzonu genu dla CTLA-4, a występowaniem i fenotypem liszaja płaskiego

Liszaj płaski jest chorobą autoimmunologiczną o przewlekłym przebiegu, dotyczącą błon śluzowych oraz skóry. W patogenezie liszaja zasadniczą rolę odgrywają limfocyty T i ich reakcja skierowana przeciwko keratynocytom warstwy podstawnej nabłonka (1, 2).

Uważa się obecnie, że czynniki zewnętrzne, takie jak przyjmowane leki lub materiały stomatologiczne, powodują zmianę antygenów powierzchniowych keratynocytów oraz ekspresję cząsteczek układu MHC klasy II. Komórki Langerhansa oraz komórki dendrytyczne prezentują limfocytom T zmienione białka w połączeniu z peptydami MHC. Na skutek ekspresji cytokin i czynników chemotaktycznych liczne limfocyty T oraz B migrują do nabłonka. Rozwija się specyficzna odpowiedź immunologiczna skierowana przeciwko komórkom posiadającym rozpoznawane antygeny na swej powierzchni. W rezultacie keratynocyty są niszczone przez limfocyty cytotoksyczne T (1, 3, 4, 5, 6).

Jednak nie u wszystkich osób narażonych na działanie tych samych związków chemicznych dochodzi do rozwoju choroby. Sugeruje to istnienie osobniczej podatności na choroby autoimmunologiczne. Stosunkowo częste rodzinne występowanie niektórych z nich skłania do rozważenia genetycznego podłoża tej podatności (7).

Początkowo badania nad genetycznie uwarunkowaną skłonnością do chorób autoimmunologicznych skupiały się na obszarze kodującym białka układu HLA. Dla wielu schorzeń, w tym między innymi dla liszaja płaskiego, udało się wyodrębnić genotypy sprzyjające jak i zapobiegające rozwojowi choroby (4, 8).

Dalsze badania wykorzystujące zjawisko niezrównoważenia sprzężeń oraz prowadzone na spokrewnionych chorych sugerowały, że obszarem genomu odpowiedzialnym za zwiększone ryzyko niektórych chorób autoimmunologicznych jest rejon 2q33. W obszarze tym leżą między innymi geny dla białek CD28 oraz CTLA-4 (7, 9, 10).

CD28 i CTLA-4 to białka błonowe, które uczestniczą w kontroli aktywacji limfocytów T. CD28 obecne jest na powierzchni większości spoczynkowych limfocytów T CD4+ i części limfocytów CD8+, podczas gdy CTLA-4 pojawia się na tych samych komórkach po aktywacji limfocytu (8, 11, 12).

CD28 dostarcza sygnału kostymulującego, niezbędnego w procesie pobudzenia limfocytów T (7, 8). Receptor CTLA-4 uważany jest za jeden z głównych inhibitorów aktywacji limfocytów (11). Stwierdzono, że pobudzenie receptora CTLA-4 prowadzi do zahamowania proliferacji limfocytów T i wprowadzenia w stan anergii, a nawet ich apoptozy, zmniejszenia ekspresji receptora dla Il-2 oraz zahamowania wydzielania cytokin (8, 11, 13).

U myszy pozbawionych genu dla CTLA-4 stwierdzano aktywację poliklonalną limfocytów T, co prowadziło do choroby limfoproliferacyjnej i śmierci w ciągu 3-4 tygodni (14). Stwierdzono również, że zablokowanie CTLA-4 u zdrowych myszy nasila proliferację limfocytów T i prowadzi do rozwinięcia się u nich chorób autoimmunologicznych (15).

Znane są trzy rejony polimorficzne w genie dla CTLA-4: polimorfizm w egzonie 1 (alanina/guanina w pozycji 49), polimorfizm mikrosatelitarny (zawierający powtórzenia AT, nie ulegający translacji odcinek 3´ egzonu 3) i polimorfizm w obrębie promotora (cytozyna/tymina w pozycji –318) (7, 16).

Mutacja A(r)G w pozycji +49 egzonu 1, której efektem jest zamiana aminokwasu (Thr(r)Ala), powoduje ekspresję niepełnowartościowego receptora. W rezultacie hamowanie aktywacji limfocytów T jest upośledzone. Stwierdzono, że limfocyty osób o genotypie GG wykazują bardziej nasiloną proliferację pod wpływem różnych czynników w stosunku do limfocytów od osób o genotypie AA (17). Występowanie genotypu GG w połączeniu z odpowiednimi genami układu HLA uważane jest za istotny czynnik ryzyka wystąpienia chorób autoimmunologicznych (17, 18).

Potwierdzono związek między genotypem GG w egzonie 1 genu dla CTLA-4, a występowaniem choroby Gravesa (GD), choroby Hashimoto (HT), cukrzycy insulinozależnej (IDDM), stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Addisona czy tocznia rumieniowatego wielopostaciowego (10, 19, 20). W przypadku choroby Gravesa gen dla CTLA-4 uważany jest wręcz obecnie za najważniejszy z genetycznych czynników ryzyka (major Graves´ disease locus). Ponadto genotyp GG u tych chorych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia TAO (thyroid-associated orbitopathy) i cięższym jej przebiegiem (21).

Pod względem etiopatogenezy, obrazu klinicznego i histopatologicznego liszaj płaski porównywany jest również do nadwrażliwości typu późnego (typ IV) oraz choroby graft-versus-host (4, 22).

Reakcja nadwrażliwości typu późnego także zależna jest od limfocytów T. Antygenem są białka związane z różnymi związkami drobnocząsteczkowymi. Uczulenie powstaje na skutek długotrwałej ekspozycji na te związki. Kompleksy złożone z antygenu, białka i cząsteczki układu MHC prezentowane są limfocytom T pomocniczym, prowadząc do ich aktywacji (22). Stwierdzono, że obecność sprawnie działającego CTLA-4 hamuje reakcję nadwrażliwości, natomiast obecność niepełnowartościowego receptora sprzyja jej powstawaniu.

W przebiegu choroby graft-versus-host limfocyty dawcy narządu zwracają się przeciwko komórkom biorcy. Udowodniono, że pobudzanie prawidłowo działającego receptora CTLA-4 może zapobiec lub cofnąć wystąpienie GvHD – wprowadzając limfocyty w stan anergii (6, 23).

W literaturze nie opisywano dotychczas badań dotyczących związku pomiędzy polimorfizmem genu dla CTLA-4 w pozycji 49 w egzonie 1 a wystę

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.