Metamizol – lek ciągle nowoczesny

Anest Inten Terap 2004; 36, 135-142

Ból jest odczuciem, które pojawia się pod wpływem działania na organizm czynników uszkadzających tkanki. W warunkach patologicznej nadwrażliwości układu nerwowego, odpowiedź na bodźce nocyceptywne może być niewspółmiernie wysoka (hiperalgezja) albo też odczucie bólu pojawia się w odpowiedzi na bodźce czuciowe nie towarzyszące uszkodzeniu, jak np. dotyk (allodynia).

Ból ma zasadniczo znaczenie informacji alarmowej dla organizmu i może być przez organizm modulowany przez włączenie w układzie nerwowym mechanizmów antynocycepcji i analgezji wewnętrznej. Z wytworzeniem stanu analgezji wenętrznej wiąże się efekt placebo, który podobnie jak analgezja zewnątrzpochodna, wywołana podaniem środków opioidowych, ustępuje po zastosowaniu naloksonu, antagonisty opioidów [1]. Przyjęcie przez organizm bodźców informujących o działaniu czynników zagrażających zniszczeniem uruchamia wszystkie systemy obronne organizmu; hormonalną odpowiedź stresową z podwyższoną pobudliwością układu nerwowego i zwiększoną czynnością hemodynamiczną, pobudzenie układu krzepnięcia krwi i uruchomienie systemów odporności z wywołaniem odpowiedzi zapalnej. Odczyn zapalny prowadzi do przekrwienia i obrzęku tkanek, w których się rozwija i do nasilenia bólu. Ból określony jako ostry utrzymuje się, jak to umownie przyjęto, do 3 miesięcy. Ból utrzymujący się dłużej określany jest jako przewlekły [2].

W uśmierzaniu bólu stosowane są leki o zróżnicowanej budowie i działaniu. W celu zapobiegania chao-tycznej i niekorzystnej empirii w stosowaniu środków przeciwbólowych w leczeniu bólu w chorobach nowotworowych, Światowa Organizacja Zdrowia zaleciła w roku 1986 stosowanie tzw. drabiny analgetycznej, w której wymieniono grupy środków, uporządkowanych według siły działania przeciwbólowego. Leczenie bólów nowotworowych rozpoczyna się od prostych środków analgetycznych [3].

Do grupy tej zaliczane są kwaśne analgetyko-antypyretyki, jak salicylany, arylooctany (indometacyna, diklofenak), arylopropioniany (ibuprofen, ketoprofen, naproksen, flurbiprofen) i ketoenolany (piroksykam, azapropazon, fenylobutazon) oraz analgo-antypyretyki niekwasowe, jak pochodna aniliny – paracetamol, pochodne pyrazoliny – fenazon, propyfenazon i metamizol. Słabym analgetykiem nieopioidowym jest także nefopam, lek zsyntetyzowany w czasie prób znalezienia środka przeciwdepresyjnego.

Leki z tej grupy używane były od dawna. Starożytni lekarze wojskowi greccy i rzymscy aplikowali rannym i cierpiącym artropatyczne bóle żołnierzom wywary wierzby i topoli [4]. Powszechność stosowania wymienionych środków w leczeniu przyczyniła się do znacznego poszerzenia wiedzy o ich zaletach i wadach. Zwłaszcza działania niepożądane leków oraz ich toksyczność, wzbudzają uzasadniony niepokój i często powodują odrzucenie leku, jako zbyt niebezpiecznego w działaniu klinicznym. Tak pozytywne jak i negatywne opinie o stosowanych lekach, opierają się nie tylko o wyważoną ocenę nagromadzonych na temat danego leku wiadomości ale i emocjonalną interpretację przyjmowanych informacji i niestety, czasami także o swoistą modę poglądów.

Leczenie bólu ostrego nie może opierać się o modę w stosowaniu takiego czy innego środka analgetycznego, muszą być one zatem poddawane ciągłemu sprawdzaniu i ocenie.

Jest jednym z najpowszechniej używanych środków przeciwbólowych. W Polsce znany jest od wielu lat jako preparat o nazwie pyralgina i stosowany szeroko w leczeniu bólu, także pooperacyjnego. Chociaż jest stosowany w praktyce lekarskiej od lat dwudziestych ubiegłego wieku (wprowadzony do leczenia w 1922 r.) mechanizm jego działania został poznany bliżej dopiero w ostatnich latach.

Metamizol jest solą sodową kwasu fenylo-dwumetylopirazolonometylaminometasulfonowego (C₁₁H₁₁N₂O)?CH₂SO₃Na+H₂O) (ryc. 1) – o masie cząsteczkowej 351. Substancja stanowi prawie biały, krystaliczny proszek, łatwo rozpuszczalny w wodzie i alkoholu metylowym, trudno rozpuszczalny w spirytusie i nierozpuszczalny w eterach [5]. Wykaz synonimów związków organicznych, stosowanych jako farmaceutyki Martina Negwera, wydany w roku 1978, wymienia 150 nazw, pod jakimi dostępny jest metamizol (dipyron, noramidopiryna, methampyron, methane sulfonat i inne) [6]. Współczesna wiedza na temat metamizolu została przedstawiona w przeglądowej pracy Mészáros w 2001 r. [7].

Po podaniu doustnym lub dożylnym metamizol ulega hydrolizie do 4-metyloaminoantypiryny (4-MAA), metabolizowanej w wątrobie do 4-formylaminoantypiryny (4-FAA) i 4-acetylaminoantypiryny (4-AAA) oraz 4-aminoantypiryny (4-AA) [8].

Te cztery czynne leczniczo metabolity metamizolu stanowią około 60% wszystkich, ponad 20 także czynnych biologicznie pochodnych (ryc. 1). Wydalane są drogą nerkową. Metyloaminoantypiryna (in. 4-metyloaminofenazon) wiąże się z białkami osocza w 58%, jej czas półtrwania wynosi 2-4 godzin, natomiast 4-AA wiąże się z białkami osocza w 48%, a jej okres półtrwania wynosi 4 do 5,5 godziny. Dostępność terapeutyczna metabolitów metamizolu jest zależna od wielu uwarunkowań, jak wiek chorego, przyjmującego ten lek, stan wydolności wątroby i nerek oraz genotyp [9]. W czasie ostrego wirusowego zapalenia wątroby oczyszczanie z metamizolu drogą utleniania zmniejsza się o 35-70%, a podobne zmniejszenie metabolizmu tego leku w wątrobie jest spostrzegane w innych zakażeniach wirusowych jak grypa czy AIDS, prawdopodobnie wskutek wzmożonego wytwarzania interferonu. W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby nie ma istotnych odchyleń od prawidłowej eliminacji leku, a osobnicze różnice farmakokinetyczne wynikały ze zróżnicowania szlaków metabolicznych i polimorfizmu genetycznego [10]. U chorych z cukrzycą stężenia 4-MAA w surowicy po podaniu metamizolu były podwyższone, wskutek indukcji izoenzymu cytochromu P450 – CYP2B, przy niedostatecznej regulacji metabolizmu [11, 12].

Czynne farmakologicznie produkty rozpadu metamizolu hamują aktywność cyklooksygenazy typu 3 (COX 3). Wykryty niedawno w korze mózgu psów izoenzym został ostatnio wyizolowany i przebadany przez biochemików z Uniwersytetu Brigham w Provo w stanie Utah (USA) [13]. COX-3 występuje w większych ilościach w mózgowiu i rdzeniu kręgowym. Metamizol bardzo łatwo przechodzi przez bariery mózgowe do ośrodkowego układu nerwowego. Jego pochodna 4-MAA osiąga stężenie w surowicy krwi 104 mM a w tkankach mózgowia 86 mM, wystarczające do pełnego zahamowania aktywności tego enzymu [14]. Zmniejszenie aktywności cyklooksygenazy w OUN, podobnie jak ma to miejsce w obwodowych częściach organizmu, zapobiega wytwarzaniu prostaglandyn w odpowiedzi na odczyn zapalny, czy powtarzającą się stymulację aferentną bodźcami nocyceptywnymi. Ponieważ prostaglandyny PGE2 i PGI2 zwiększają pobudliwość receptorów i ułatwiają przewodnictwo w nerwach czuciowych, zahamowanie COX-3 zniesie to działanie, wywierając skutek analgetyczny [4]. Metamizol może także hamować aktywność COX-1 i COX-2, jednakże w stężeniu co najmniej sześciokrotnie wyższym niż w przypadku COX-3, przy czym większe powinowactwo wykazuje w stosunku do COX-2, która występuje w układzie nerwowym w postaci konstytutywnej. Jeszcze przed odkryciem cyklooksygenazy, Dembińska-Kiec i wsp. wskazywali na możliwość hamowania przez metamizol syntezy prostaglandyn w mózgowiu, chociaż przeciwzapalne działanie tego środka jest słabe w porównaniu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) [15, 16].

Metamizol wywiera również wpływ na inne enzymy. W badaniach in vitro metamizol zwiększał aktywność I i II izoenzymu anhydrazy węglanowej w błonach ludzkich erytrocytów, natomiast w badaniach in vivo na szczurach hamował aktywność tych enzymów [17]. Trudno więc ocenić znaczenie kliniczne tego mechanizmu. Nie jest też dotychczas jasne znaczenie ekspresji genów odpowiedzialnych za syntezę enzymu dehydrogenazy fosfoglicerolu (GPDH), pośredniczącego w przejściu fosforanu dihydroacetonu w fosfoglicerol, prekursor fosfolipidów i trójglicerydów, wykorzystywanych w budowie lub regeneracji błon komórkowych. Wzmożona ekspresja genu GPDH ma miejsce po zadziałaniu bodźców wywołujących odpowiedź stresową, jak ból, oparzenie lub wywołane podaniem odpowiednich toksyn drgawki (pentylenetetrazol, kainian). Wzmożona ekspresja genów ma miejsce także po podaniu analgetyków, jak morfina, salicylany lub metamizol. Wzmożona ekspresja genu i synteza GPDH jest widoczna po godzinie w istocie białej różnych struktur mózgu (w móżdżku nie ma zmian) i osiąga maksimum aktywności w 4 godziny po zadziałaniu bodźca lub podaniu metamizolu. Po czterech godzinach aktywność enzymu słabnie w mózgowiu lecz znacznie dłużej (do 6-8 godzin) utrzymuje się w rdzeniu kręgowym. Opisane zjawisko występuje głównie w komórkach gleju skąpowypustkowego i jest zależne od zwiększonego stężenia glukokortykoidów, stymulujących wewnątrzkomórkową syntezę białka. Uważa się, że ekspresja genu GPDH stanowi część odpowiedzi adaptacyjno-naprawczej organizmu na stres.

Metamizol, podobnie jak i inne analgetyki, może wpływać pobudzająco na syntezę endogennej substancji o przeciwbólowym działaniu [18-20]. Doretto i wsp. ze szkoły medycznej uniwersytetu w Sao Paulo stwierdzili w badaniach na zwierzętach przeciwdrgawkowe działanie metamizolu, którego nie wykazywały niesteroidowe leki przeciwzapalne i inne antypyretyki, które albo nie wpływały na pobudze

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.