Przydatność typowania HLA w rozpoznawaniu i prognozowaniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (r.z.s.) należy do układowych chorób tkanki łącznej, jest chorobą występującą stosunkowo często (ok. 1% populacji dorosłych).

Wiodącą rolę w patogenezie r.z.s. odgrywa przewlekły proces zapalny prawdopodobnie zapoczątkowany i podtrzymywany przez reakcje immunologiczne. Efektem toczącego się przewlekłego procesu zapalnego jest uszkodzenie struktur narządu ruchu oraz stwierdzane w przebiegu r.z.s. objawy pozastawowe. Ponad jeden wiek intensywnych badań nie był wystarczający dla ustalenia etiologii i pełnego zrozumienia łańcuchów procesów patogenetycznych tej choroby.

W licznych hipotezach etiopatogenetycznych r.z.s. uwzględnia się czynniki środowiskowe, infekcyjne, stan immunologiczny ustroju oraz czynniki genetyczne. Poznanie głównego układu zgodności tkankowej MHC-Major Histocompatibity Complex, zwanego u człowieka kompleksem HLA (Human Leukocyte Antigens) stworzyło nowe możliwości wyjaśnienia uwarunkowań genetycznych r.z.s.

Geny głównego układu zgodności tkankowej kodują cząsteczki, zwane antygenami zgodności tkankowej, które są zaangażowane w regulację odpowiedzi immunologicznej. Związek pomiędzy poszczególnymi genami a różnymi chorobami immunologicznymi został przez wielu autorów potwierdzony. Geny tego kompleksu mogą być używane jako markery genetyczne stanów wrażliwości lub odporności na różne choroby. Cząsteczki HLA pełnią funkcję receptorów, które wiążą fragmenty antygenów w postaci peptydów i prezentują je limfocytom T. W ten sposób rozpoczyna się odpowiedź immunologiczna. Dochodzi do wytworzenia swoistych przeciwciał przez limfocyty B, produkcji cytokin, powstania limfocytów cytotoksycznych.

Jednym z przypuszczalnych mechanizmów poprzez które istnieje powiązanie niektórych chorób autoimmunologicznych, w tym również r.z.s. z cząsteczką HLA jest wiązanie i prezentacja przez daną cząsteczkę HLA określonego peptydu lub peptydów. Cząsteczki HLA silnie wiążące określony peptyd mogą zwiększać ryzyko choroby, natomiast cząsteczki HLA, które nie wiążą jego na pewno nie predysponują do choroby, a mogą wywierać nawet działanie ochronne. Innym prawdopodobnym mechanizmem, dzięki któremu określone cząsteczki HLA predysponują do rozwoju choroby, jest wpływ tych antygenów na rozwój populacji limfocytów TCD4+ w grasicy, a więc wpływ na selekcję repertuaru limfocytów T zachodzącą w tym narządzie. Cząsteczki HLA powiązane z chorobą prawdopodobnie byłyby nieskuteczne w eliminowaniu klonów limfocytów T o sprecyzowanym potencjale autoreaktywnym (16, 25, 34).

Zależność między HLA a chorobami może być wykazana w badaniach populacyjnych, badaniach rodzinnych, w tym w badaniach bliźniąt.

Znany jest fakt różnic w częstości występowania określonych cząsteczek HLA w zależności od położenia geograficznego, rasy i płci (25, 54).

W badaniach populacyjnych porównuje się częstość występowania cząsteczek HLA w grupie chorych na określoną chorobę z częstością występowania w populacji ludzi zdrowych.

Asocjacja z genem podatności na zachorowanie występuje w przypadku stwierdzenia większej częstości określonego antygenu w grupie chorych. Natomiast mniej częste występowanie antygenu świadczy o powiązaniu z genami niewrażliwości. Siłę asocjacji wyraża się jako względne ryzyko ? Wr (Relative Risk ? RR). Względne ryzyko wyraża szansę zachorowania ludzi posiadających określony antygen w stosunku do ludzi pozbawionych tego antygenu. Względne ryzyko większe niż 1 oznacza związek z genem podatności, mniejsze niż 1 oznacza asocjację z niewrażliwością (45).

Identyfikację specyficznych genów MHC skojarzonych z określoną chorobą komplikuje jednak fakt, że większość haplotypów MHC składa się z serii ściśle związanych alleli pochodzących z różnych klas HLA. Ponadto wspólne dziedziczenie poszczególnych alleli różnych klas nie jest takie same w różnych grupach etnicznych (51).

MHC Major Histocompatibity Complex) został opisany po raz pierwszy w 1937 roku przez Goreva u myszy, a następnie u ludzi w 1959 roku przez Dausseta. U ludzi został nazwany kompleksem HLA (Human Leukocyte Antigens). Za znaczący wkład badań nad tym układem badacz francuski J. Dausset oraz badacze amerykańscy D.D. Snell i B. Benacerraf otrzymali w latach osiemdziesiątych Nagrodę Nobla.

Obecnie wiemy, że MHC obejmuje serię ściśle sprzężonych genów, zlokalizowanych na krótkim ramieniu chromosomu 6, stanowiących około 1/1000 część genomu człowieka, czyli około 3,5 miliona par zasad. Produkty genów układu MHC zwane, u człowieka cząsteczkami HLA, ze względu na różnice w budowie chemicznej i właściwości biologiczne dzieli się na cząsteczki HLA klasy I i II. Klasa I składa się u ludzi z trzech typów cząsteczek zwanych HLA A, B, C. Klasa II cząsteczek jest kodowana przez geny, które grupują się w subregiony DP, DN/DQ, DQ i DR oraz później wykryte LMP2, LMP7, TAP1, TAP2, DMA i DMB. Poza tym pomiędzy regionami klasy I i klasy II znajduje się region klasy III, w którym występują geny kodujące składowe C2, C4 dopełniacza, czynnik B, geny dla cytochromu, geny kodujące pewne cytokiny np. geny dla czynnika martwicy nowotworu TNF oraz geny dla białek szoku termicznego HSP-70, gen kodujący syntezę enzymu steroidogennego 21-hydroksylazę (26).

Antygeny klasy I są zbudowane z łańcucha ciężkiego polipeptydowego połączonego niekonwencjonalnie z łańcuchem lekkim b₂ ? mikroglobuliną. Łańcuch ciężki składa się z N-końcowego odcinka zewnętrznego i odcinka cytoplazmatycznego. W części zewnętrznej wyróżnia się 3 domeny, tj. wydzielone struktury po 90 reszt aminokwasowych, oznaczone jako a₁, a₂, i a₃. Zewnętrzne domeny a₁, a₂ odznaczają się polimorfizmem i to one warunkują swoistość antygenów klasy I. Natomiast domena a₃ jest stała. Cząsteczki klasy II składają się z dwóch łańcuchów glikopeptydowych ? a i b. W części zewnętrznej można wyróżnić domeny N-końcowe a₁ i b₁ stanowiące region polimorficzny cząsteczki i pełniący istotną rolę w prezentowaniu antygenu. Domeny a₂ i b₂ są stałe. Ostatnio udało się poznać lepiej strukturę tych cząsteczek poprzez ich skrystalizowanie. Wykazano, że charakterystyczną cechą budowy cząsteczek HLA zarówno klasy I, jak i II jest szczelina (rowek) wiążąca peptyd, zawierająca szereg zagłębień (kieszonek), które silnie wiążą określone reszty aminokwasowe (2, 16).

Jak już poprzednio zaznaczono, cząsteczki HLA obu klas uczestniczą w prezentacji antygenu limfocytom T, z tym że cząsteczki klasy I prezentują antygen limfocytom z markerem CD8, a cząsteczki HLA klasy II limfocytom z markerem CD4. Poza tym, w odróżnieniu od antygenów klasy I, które występują prawie na wszystkich jądrowych komórkach organizmu, rozmieszczenie cząsteczek klasy II jest ograniczone do komórek prezentujących antygen limfocytom T, do których należą makrofagi, limfocyty B, komórki nabłonka grasicy (16, 54).

Kompleks HLA jest wybitnie polimorficzny, co zostało już podkreślone. Każdy z rodzajów cząsteczek HLA występuje w wielu odmianach różniących się czynnościowo, ponieważ wiążą różne rodzaje peptydów. W każdym miejscu (locus) może znajdować się wiele wariantów genów różniących się sekwencją nukleotydową, nazwanych allelami. Zestaw genów znajdujący się na tym samym chromosomie i razem dziedziczony zwany jest haplotypem.

W pewnych etnicznych populacjach niektóre grupy alleli szczególnie często są dziedziczone łącznie jako część stała haplotypu. Wynikiem sąsiedztwa loci genowych jest zjawisko sprzężenia genetycznego, a charakterystyczną właściwością układu HLA jest zjawisko silnego nierównomiernego sprzężenia tzw. niezrównoważenie sprzężeń (linkage disequilibrium). Oznacza to, że niektóre haplotypy występują w populacji

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.