Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe w przebiegu posocznicy: patofizjologia, rozpoznawanie i leczenie

Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe ( disseminated intravascular coagulation, DIC) nie jest odrębną jednostką chorobową, lecz zespołem wtórnym do wielu różnych chorób i stanów klinicznych. Jego istotą jest aktywacja procesu krzepnięcia krwi połączona z uczynnieniem lub zahamowaniem fibrynolizy. W następstwie aktywacji krzepnięcia w mikrokrążeniu i – rzadziej – w obrębie wielkich naczyń powstają mnogie zakrzepy, które są przyczyną niedokrwiennego uszkodzenia wielu narządów. Krwinki czerwone uwięzione w sieci włóknika i przepływające przez zmieniony obszar mikrokrążenia ulegają uszkodzeniu i hemolizie. Jednocześnie dochodzi do zużycia płytkowych krwinek, fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia. Niedobór tych składników w krążącej krwi objawia się skazą krwotoczną.

Jedną z najczęstszych przyczyn DIC jest sepsa. Jest ona definiowana jako współistnienie zespołu systemowej odpowiedzi zapalnej ( systemic inflammatory response syndrome, SIRS) i zakażenia (tab. I). W osoczu wszystkich pacjentów z ciężką sepsą wykrywa się w osoczu markery aktywacji krzepnięcia krwi, a w około 30-50% przypadków rozpoznaje ostry zespół DIC (1, 2, 3). W ostatnich latach udało się w znacznym stopniu wyjaśnić, w jaki sposób w przebiegu ciężkich zakażeń dochodzi do uogólnionej aktywacji krzepnięcia krwi. Jednocześnie zaproponowano nowe sposoby leczenia pacjentów z ciężką sepsą.

W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że dożylne wstrzyknięcie małej dawki endotoksyny (2-4 ng kg^-1), będącej składnikiem otoczki bakterii Gram-ujemnych, powoduje aktywację krzepnięcia krwi (4). Wyrazem tej aktywacji jest zwiększenie zawartości fibrynopeptydu A (FPA), fragmentu 1+2 protrombiny (F 1+2) i kompleksów trombina-antytrombina (TAT) w osoczu. Pojawienie się markerów aktywacji krzepnięcia występuje już w 2 h po podaniu endotoksyny i utrzymuje przez 6-12 h. Pobudzeniu krzepnięcia towarzyszy krótkotrwałe i przelotne uczynnienie fibrynolizy przez uwalniany ze śródbłonka naczyniowego tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). W osoczu stwierdza się wówczas obecność kompleksów plazmina-alfa₂-antyplazmina (PAP) oraz produktów degradacji fibrynogenu i fibryny (FDP) i D-dimerów. Później następuje uwalnianie do osocza inhibitorów aktywatorów plazminogenu (PAI), oraz nasila się aktywacja inhibitora fibrynolizy aktywowanego przez trombinę ( thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI), co prowadzi do zahamowania układu fibrynolitycznego na około 6-12 h. Podobną sekwencję wydarzeń opisano u pawianów, którym wstrzyknięto letalną dawkę żywych kolonii Escherichia coli. Opisane zachwianie równowagi pomiędzy układami krzepnięcia i fibrynolizy prowadzi do odkładania i przetrwania złogów fibryny w mikrokrążeniu.

Obecnie ugruntowany jest pogląd, że aktywację krzepnięcia krwi w przebiegu posocznicy inicjuje kompleks czynnika tkankowego ( tissue factor, TF) z aktywnym czynnikiem VII (VIIa) (5). Czynnik tkankowy jest glikoproteiną (47 kDa), stanowiącą integralny składnik błon wielu komórek. TF jest stale syntetyzowany i eksponowany na powierzchni komórek podśródbłonkowej tkanki łącznej, błony środkowej i przydanki naczyń, odsłanianych w uszkodzonej ścianie naczyniowej. W warunkach fizjologicznych czynnik tkankowy nie jest eksponowany na powierzchni komórek śródbłonka. Jednakże pod wpływem pewnych bodźców, np. endotoksyny bakterii Gram-ujemnych, komórki śródbłonka i monocyty są pobudzane do syntezy i ekspresji powierzchniowej TF. Przyłączenie do TF czynnika VIIa i powstanie kompleksu TF-VIIa uruchamia kaskadę krzepnięcia w szlaku zewnątrzpochodnym. O tym, że powstanie kompleksu TF-VIIa odgrywa istotną rolę w rozwoju DIC na tle posocznicy świadczą wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach. Zastosowanie przeciwciał przeciwko czynnikowi VIIa lub przeciwko TF hamowało bowiem aktywację krzepnięcia krwi u szympansów, którym wstrzyknięto endotoksynę (4).

W posocznicy obserwowano aktywację czynników kontaktu, uważaną za mechanizm zapłonowy krzepnięcia w szlaku wewnątrzpochodnym. O aktywacji tej świadczy obniżenie stężenia czynnika XII i prekalikreiny w osoczu. Zastosowanie przeciwciał przeciwko aktywnemu czynnikowi XII nie wpłynęło jednak na zahamowanie generacji trombiny w doświadczalnym DIC. Dlatego uważa się, że aktywacja czynników kontaktu przez bodźce prowokujące DIC nie ma znaczenia dla aktywacji krzepnięcia (5).

Cytokiny są białkami o masie cząsteczkowej 8-30 kD, syntetyzowanymi i uwalnianymi przez różne komórki (leukocyty, fibroblasty, komórki śródbłonka i inne) pod wpływem wielu bodźców. Uczestniczą one w wielu ważnych dla ustroju procesach biologicznych, m.in. inicjują i regulują zjawiska immunozapalne w przebiegu zakażeń (6). Pod wpływem endotoksyny bakterii Gram-ujemnych lub egzotoksyny bakterii Gram-dodatnich, makrofagi tkankowe syntetyzują i uwalniają różne cytokiny, w tym czynnik martwicy nowotworów ( tumor necrosis factor, TNF) oraz interleukiny 1, 6 i 8 (IL-1, IL-6, IL-8) (7). Cytokiny te odgrywają bardzo ważną rolę w miejscowych reakcjach obrony ustroju przed zakażeniami, gdyż przyciągają granulocyty do ogniska infekcji. Jednakże uwolnienie dużych ilości tych cytokin do krwiobiegu – zjawisko obserwowane w przebiegu ciężkich posocznic – doprowadza do uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego i narządów wewnętrznych (8). Przyczyn tego uszkodzenia upatruje się zarówno w efektach prozapalnych cytokin, jak i w ich wpływie na układy krzepnięcia krwi i fibrynolizy.

Cytokiny uczestniczące w reakcjach zapalnych można podzielić na prozapalne – wykazujące właściwości prozakrzepowe, i przeciwzapalne o właściwościach przeciwstawnych (6, 9). Do cytokin prozapalnych zalicza się TNF oraz IL-1, IL-6, IL-8, zaś do przeciwzapalnych – interleukiny 4, 10 i 13 (IL-4, IL-10, IL-13). TNF i IL-1 wywołują wzrost ciepłoty ciała, spadek ciśnienia tętniczego krwi, bóle mięśniowe i senność. Cytokiny te indukują syntezę i ekspresję białek adhezyjnych na powierzchni komórek krwi i śródbłonka, co sprzyja powstawaniu agregatów komórkowych zamykających światło małych naczyń. Istotnym efektem obu cytokin jest inicjowanie kolagenolizy uszkadzającej ścianę naczyniową. IL-6 stymuluje syntezę IgG i białek ostrej fazy, a także pobudza proliferację megakarioc

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.