Zjawisko apoptozy i jego znaczenie w łagodnym rozroście gruczołu krokowego (BPH)

Zachowanie prawidłowych czynności ustroju wymaga m.in. zdolności regulacji liczby komórek zarówno w okresie rozwoju organizmu (wzrostu) jak i w codziennym podtrzymywaniu jego funkcji, wreszcie w stadium jego inwolucji (starzenia się).

Istotne znaczenie ma tutaj mechanizm, który w sposób naturalny równoważy zjawisko rozmnażania się (proliferacji) komórek zachodzące na drodze mitozy; proces który zarazem eliminuje komórki zbędne lub zmienione patologicznie.

Mechanizmem takim jest zjawisko apoptozy.

Już na początku XX wieku embriolodzy spostrzegli, że w procesie rozwojowym zarodka poświęconych zostaje wiele komórek dla osiągnięcia ostatecznej formy organizmu. Dopiero jednak w 1972 roku Kerr, Wyllie i Currie opisali i nadali szersze znaczenie zjawisku, które pozwala komórce dokonać aktu samozniszczenia w momencie zadziałania odpowiedniego czynnika wyzwalającego. Oni to właśnie, aby opisać ten naturalny, następujący we właściwym czasie proces śmierci komórki, nazwali to zjawisko greckim słowem „apoptosis” (opadanie – jak to się dzieje z liśćmi jesienią) (21). W ten sposób odróżniono apoptozę od innego rodzaju śmierci komórek, a mianowicie martwicy.

Oba zjawiska, w których przebiegu dochodzi do eliminacji komórek, mają miejsce w momencie, w którym zmiany w komórce osiągają tzw. punkt bez powrotu. Po przekroczeniu tego punktu komórka musi zginąć. W odróżnieniu od apoptozy, która charakteryzuje się aktywnym udziałem komórki we własnym unicestwieniu, martwica (necrosis) jest procesem biernym, katabolicznym i degeneracyjnym. Jest to odpowiedź komórki na znaczne uszkodzenie i może być wywołana nadmiarem środków cytotoksycznych. O ile apoptozę można traktować jak „samobójstwo” komórki, o tyle martwica jest śmiercią przypadkową i określana bywa często jako „morderstwo” komórki (30). Różnice pomiędzy apoptozą a martwicą przedstawia tabela 1. Przypuszcza się, że ten sam bodziec o słabszym nasileniu indukuje apoptozę, natomiast działając silniej wywołuje martwicę komórki (7).

W komórce w przebiegu apoptozy następuje aktywacja kaskady procesów molekularnych, które powodują dezintegrację komórki. Procesem obserwowanym stosunkowo wcześnie jest odwodnienie komórki (dochodzi do 30-50% zmniejszenia objętości komórki wskutek utraty wody). Zwiększa się ciężar właściwy komórek co umożliwia ich izolację w gradiencie gęstości. Następuje zagęszczenie cytoplazmy, a następnie zmiana kształtu i wielkości komórki – komórki stają się mniejsze, wydłużone. Dochodzi do utraty kosmków i połączeń międzykomórkowych Jedną z najbardziej charakterystycznych zmian jest kondensacja chromatyny, która przyjmuje półksiężycowaty, podkowiasty lub sierpowaty kształt. Jej struktura staje się jednorodna, a jej DNA wykazuje typową nadbarwliwość. Zanika błona jądrowa, a następnie dochodzi do fragmentacji całego jądra, którego fragmenty, upakowane i otoczone fragmentami błony cytoplazmatycznej tworzą tzw. ciałka apoptotyczne – wydalone z obumierającej komórki i fagocytowane przez komórki sąsiadujące, zarówno pochodzenia nabłonkowego jak i mezenchymalne (a więc nie przez profesjonalne makrofagi), bez wywoływania odczynu zapalnego (56). W przeciwieństwie do zmian zachodzących w martwicy organella cytoplazmatyczne, w tym mitochondria, pozostają niezmienione (ryc. 1).

Apoptoza jest przeciwieństwem mitozy, symbolu proliferacji i może być uzależniona od przebiegu cyklu komórkowego (47).

W cyklu rozwojowym komórki wyróżnia się następujące fazy: G0 – stan spoczynku, w którym komórka spełnia typowe dla siebie funkcje; G1 (przerwa 1) – komórka decyduje się na podział i przygotowuje się do replikacji DNA; S (synteza DNA) – w komórce zachodzi replikacja DNA; G2 (przerwa 2) – komórka przygotowuje się do mitozy; M (mitoza) – właściwy podział komórki. Fazy te stymulowane są m.in. przez niektóre z rodziny peptydowych czynników wzrostu (PGF), a mianowicie – bFGF (basic Fibroblast Growth Factor), TGFα (Transforming Growth Factor-α) oraz EGF (Epidermal Growth Factor) umożliwiają przejście komórki z fazy G0 do G1, zaś czynnik IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) jest niezbędny do wejścia komórki z fazy G1 do S. Jedynie czynnik TGFβ (Transforming Growth Factor-β) działa w sposób przeciwny – hamuje przemianę komórkową powstrzymując komórki w fazie G1 od wejścia w fazę S. Komórki nie wchodzące w fazę S nie mogą kontynuować cyklu, co indukuje ich proces apoptozy.

Aktualne teorie apoptozy sprowadzają się do założenia, że komórki z natury swej umierają, jeśli nie są pobudzane do przeżycia lub do proliferacji przez sygnały z otaczających komórek. Do tej fizjologicznej, zaprogramowanej, aktywnej samobójczej śmierci komórki dochodzi w momencie kiedy komórka nie otrzyma na czas sygnału o swej niezbędności dla ustroju (narządu). Sygnał ten jest dostarczany m.in. przez cytokiny, a więc prawie wszystkie czynniki wzrostu. Wiadomo, że wiele cytokin (czynników wzrostu) stymuluje zjawisko proliferacji i dojrzewania komórek. Można więc przyjąć, że aktywność cytokin z jednej strony pobudzająca powstawanie nowych komórek, zaś z drugiej hamująca zjawisko apoptozy komórkowej przyczynia się do rozrostu danego narządu (11, 12).

Badania najnowsze wykazują, że zasadnicze etapy regulacji procesu apoptozy zachodzą przede wszystkim na poziomie genowym i związane są z regulacyjnym wpływem ekspresji protoonkogenów i genów przeciwnowotworowych (37). Kluczowe znaczenie dla wyjaśnienia procesów kinetyki wzrostu zarówno komórek prawidłowych jak i nowotworowych (procesów karcinogenezy) przyniosła koncepcja genowej regulacji stanu dynamicznej równowagi między podatnością i odpornością na apoptozę. Następstwem zahamowania tego efektywnego mec

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.