Znaczenie inhibitorów trombiny w farmakoterapii przeciwzakrzepowej

*Michał Bijak, Mateusz Bobrowski

Streszczenie
Aktywacja krzepnięcia krwi jest fizjologicznym procesem zachodzącym przy udziale zymogenów, które poprzez proteolizę zostają przekształcone do aktywnych enzymów, prowadząc do generowania trombiny. Trombina jest wielofunkcyjną osoczową proteazą serynową, która odgrywa główną rolę w regulacji hemostazy. Trombina jest odpowiedzialna za konwersję fibrynogenu w fibrynę, aktywację płytek krwi i zwrotną aktywację innych czynników krzepnięcia. Dlatego kontrolowanie powstawania trombiny reguluje koagulacyjną aktywność osocza. Z tego powodu inhibicja trombiny jest kluczem do sukcesu dla nowoczesnej terapii przeciwzakrzepowej. Inhibitory trombiny dzielimy na pośrednie (heparyna) i bezpośrednie. Obecnie stosowane klinicznie są 3 parenteralne bezpośrednie inhibitory: hirudyna i biwalirudyna, które przyłączają się do centrum aktywnego i miejsca zewnętrznego I trombiny oraz argatroban wiążący się jedynie z centrum aktywnym enzymu. Nową klasą obecnie znajdującą zastosowanie kliniczne są doustne bezpośrednie inhibitory trombiny: ximelagatran i dabigatran, które odwracalnie przyłączają się tylko do centrum aktywnego cząsteczki trombiny. Badania kliniczne przeprowadzone w ostatnich latach wskazują, że najbardziej obiecującym lekiem jest dabigatran, który może być alternatywą dla antagonistów witaminy K. Celem tej pracy jest opisanie mechanizmu generowania trombiny w warunkach in vivo oraz mechanizmu działania i farmakokinetyki pośrednich i bezpośrednich inhibitorów trombiny obecnie dostępnych w lecznictwie.

Summary
Activation of blood coagulation is a physiological process which consists of a series of zymogens that can be converted by limited proteolysis to active enzymes leading to the generation of thrombin. Trombin is a multifunctional plasma serine protease which has a central role in controlling hemostasis. Trombin is responsible for conversion fibrinogen into fibrin, platelet activation and feedback activation of other coagulation factors. Consequently, control of thrombin generation regulates plasma coagulant activity. For this reason the thrombin inhibition is a key for successful novel antithrombotic pharmacotherapy. Thrombin inhibitors are classified as indirect inhibitors (heparin) and direct inhibitors. Currently for clinical use are available 3 parenteral direct thrombin inhibitors: hirudin and bivalirudin which bind both the catalytic site and exosite I of thrombin, and argatroban which binds only to the active site. The next novel class currently available for clinical use are orally bioavailable direct thrombin inhibitors: ximelagatran and dabigatran which reversible bind only to the active site of thrombin molecule. Clinical studies carried in last years show that the most promising drug is dabigatran, which may be an alternative to vitamin K antagonists. This article describes the thrombin generation mechanisms in vivo as well as mechanism of action and pharmacokinetic of indirect and direct thrombin inhibitors currently available in clinical use.

To jest tylko fragment artykułu. Aby przeczytać całość, przejdź do Czytelni medycznej.